Terapia - Asma, BPCO

Terapia - Asma, BPCO

Da un punto di vista farmacologico, i broncodilatatori e gli antinfiammatori steroidei, da soli o in combinazione, rappresentano la base della farmacoterapia delle malattie croniche-ostruttive, data la loro capacità di alleviare i sintomi e diminuire l'esacerbazione della malattia (Niewoehner, 2010). Infatti, il primo approccio logico è stato quello di migliorare i broncodilatatori già esistenti, quali i β -agonisti e gli anticolinergici. La principale azione dei β -agonisti (salbutamolo, salmeterolo, formoterolo) è quella di favorire il rilascio del muscolo liscio

bronchiale  attraverso la stimolazione dei recettori β -adrenergici,  i quali danno luogo ad un aumento del cAMP e antagonizzano l'azione dei broncocostrittori. Inoltre questi farmaci hanno anche un'azione attiva sulle ciglia vibratili

dell'epitelio respiratorio, per cui possono aumentare la velocità di trasporto del muco. Fra i β -agonisti, quelli a lunga durata d'azione (formoterolo, salmeterolo) sono da preferire nel trattamento cronico, avendo una durata d'azione di circa 12 ore.

Il formoterolo, infatti, è dotato di una più rapida insorgenza dell'effetto broncodilatante (50% della broncodilatazione massima dopo un minuto e 90% dopo un tempo massimo di dieci minuti). Il salmeterolo, invece, raggiunge il 90% della broncodilatazione massima a 60 minuti e il picco d'azione fra la seconda e la terza ora. Gli effetti collaterali dei β -agonisti sono rappresentati, prevalentemente da: tachicardia, aritmie, alterazioni elettrocardiografiche, ischemia miocardica, tremori, agitazione, iperglicemia, ipopotassiemia, ipofosfatemia, ipomagnesiemia e aumento degli acidi grassi liberi non esterificati.

Gli agenti anticolinergici (ipratropio, ossitropio, tiotropio bromuro) presentano un'azione broncodilatatrice bloccando gli effetti dell'acetilcolina soprattutto a livello dei recettori muscarinici M3. I recettori M3 sono posti in sede post- gangliare sulla muscolatura liscia bronchiale, nonché a livello delle ghiandole mucose: mediano la contrazione del muscolo liscio bronchiale e la secrezione ghiandolare indotta dall'acetilcolina. Il blocco dei recettori M3 determina una broncodilatazione e può contribuire a ridurre la produzione di muco. Uno degli effetti colleterali più facilmente riscontrabile, a seguito del trattamento con gli anticolinergici, è rappresentato dalla secchezza delle fauci, sintomo solitamente lieve e che spesso si risolve continuando la terapia.

Il diverso meccanismo d'azione e durata fra anticolinergici e β -agonisti a volte viene sfruttato per migliorare il quadro terapeutico, visto che la loro combinazione si rivela particolarmente utile nell'incrementare la broncodilatazione, rispetto alla singola classe di farmaci, e nel ridurre gli effetti collaterali, in particolare la tachifilassi presente dopo trattamento prolungato con β -agonisti (Barnes, 2011). Altri broncodilatatori utilizzati in terapia sono rappresentati dalle metilxantine (teofillina, aminofillina), le quali agiscono attraverso un'inibizione della fosfodiesterasi e presentano un profilo d'azione nettamente inferiore rispetto a quello degli anticolinergici e dei β -agonisti (Barnes et al., 2003). Questi farmci hanno la capacità di ridurre la fatica della muscolatura respiratoria, promuovere la clearance mucociliare mediante un aumento della frequenza del battito ciliare ed un aumento del flusso d'acqua verso il lume bronchiale, stimolare i centri respiratori aumentando la risposta ventilatoria all'ipossiemia e all'ipercapnia, ed incrementare la contrazione del diaframma e dei muscoli respiratori. Le metilxantine possono inoltre svolgere attività antinfiammatoria ed immunomodulante (Ford et al., 2010).

Tra gli antiinfiammatori, i corticosteroidi rappresentano la classe maggiormente utilizzata in terapia e sono utilizzati soprattutto in associazione con i farmaci precedentemente descritti. Essi manifestano un potentissimo effetto antinfiammatorio, andando a modificare sia la prima fase vascolare che la seconda cellulare del processo infiammatorio stesso.

I  corticosteroidi per via inalatoria esplicano i loro effetti antinfiammatori attraverso l'attivazione del recettore dei glucocorticoidi e l'inibizione diretta delle cellule infiammatorie, in particolare degli eosinofili. La loro efficacia è in rapporto, in particolar modo, con: a) dosaggio e frequenza giornaliera; b) sistema di erogazione; c) durata della terapia.

La loro capacità terapeutica consiste prevalentemente nel ridurre la deposizione degli eosinofili e dei mastociti nelle vie aeree, la produzione di citochine da parte dei linfociti T, inibire il rilascio di mediatori da parte dei macrofagi alveolari, interferire con il metabolismo dell'acido arachidonico e la sintesi di prostaglandine e leucotrieni. Un altro effetto che ne promuove l'utilizzo in associazione con i β -agonisti è dovuto al fatto che l'attivazione del recettore glucocorticoide causa l'incremento dell'espressione dei recettori β , andando così a contrastare la tolleranza farmacologica che si può osservare dopo trattamenti prolungati con tali farmaci. I corticosteroidi riducono inoltre la produzione di muco ed inibiscono la permeabilità vasale indotta dai mediatori della flogosi. Il trattamento con corticosteroidi non è utile in assenza di infiammazione eosinofila delle vie aeree.

Gli antagonisti dei leucotrieni, montelukast e zafirlukast, si sono rivelati particolarmente utili nei pazienti che rimangono sintomatici nonostante l'uso regolare di corticosteroidi per via inalatoria, soprattutto nell'inibire la broncocostrizione indotta dall'esercizio fisico e la risposta precoce e tardiva conseguente all'inalazione degli allergeni.

Gli attuali farmaci antinfiammatori e broncodilatatori sono molto efficaci e consentono di ottenere un ottimo controllo dell'asma in molti pazienti. Purtroppo una minoranza significativa di pazienti, sia a causa dalla mancata responsività ad una determinata classe farmacologica, sia l'impossibilità di poter utilizzare determinati farmaci a causa degli effetti collaterali troppo significativi, richiedere approcci terapeutici alternativi. A tale riguardo, un esempio è rappresentato dalla steroido-resistenza, un fenomeno causato dal ridotto numero di recettori dei corticosteroidi e dalla riduzione dell'affinità di legame per i corticosteroidi.

La ricerca sta lavorando su vari fronti per cercare di migliorare le oppurtunità terapeutiche disponibili attualmente, sia mediante lo sviluppo di nuove sostanze come i nuovi β -agonisti a lunghissima durata d'azione (circa 24 ore) in monosomministrazione giornaliera, sia con l'ottimizzazione di farmaci già esistenti sfruttando le potenziali sinergie che si potrebbero instaurare mediante la loro combinazione.