PAPOVAVIRUS (PAPILLOMAVIRUS e POLIOMAVIRUS

Papillomavirus e polyomavirus sono gli unici virus caratterizzati da un genoma formato da una molecola circolare di DNA bicatenario

Papillomavirus e polyomavirus sono classificati come gli unici generi di 2 distinte famiglie (papillomaviridae e polyomaviridae).

PAPILLOMAVIRUS UMANI

Virus strettamente specie-specifici

70 diversi tipi dotati di diverso potere patogeno

non crescono in colture di cellule in vitro dei papillomavirus umani.

Presentano uno spiccato tropismo x le cellule epiteliali dell'epidermide e delle mucose e la loro replicazione è ristretta a questo tipo di cellule e condizionata dallo stadio di differenziamento cellulare.

Nel genoma si distinguono:  

2 geni (L1 e L2) che codificano proteine strutturali e che sono espressi tardivamente nel ciclo replicativo.

7 geni (E1a E7) espressi nella fase precoce, che codificano proteine nn strutturali

regione contenente sequenze che regolano la trascrizione genica (LCR).

I diversi tipi di papillomavirus sono definiti dal grado di omologia esistente fra le sequenze nucleotidiche di regioni (E6,E7,L1) del genoma. I diversi tipi sono detti "tipi genomici".

I papilloma virus sono epiteliotropi, ciò è dovuto all'esistenza di specifici fattori cellulari necessari alla trascrizione del genoma virale, presenti esclusivamente nelle cellule epiteliali.

MECCANISMO D'AZIONE PATOGENA

L'infezione avviene attraverso il contatto con oggetti acuminati contaminati con il virus o con superfici contaminate dal virus. Le lesioni da papillomavirus delle mucose genitali (condilomi) sono trasmesse x contagio venereo.

La replicazione del DNA avviene secondo 2 modalità:

nelle cellule degli strati inferiori dell'epitelio, nelle cellule dello strato basale, il DNA virale è mantenuto in alcune copie con significato di un plasmide stabile che esprime solo alcuni geni precoci e si riproduce 1 volta x ciclo cellulare; è inoltre equamente distribuito alle cellule figlie;

si verifica nelle cellule differenziate dell'epitelio, che vengono sospinte negli strati superiori dell'epitelio. Si osserva un'intensa replicazione del DNA virale con l'attivazione dell'espressione dei geni tardivi , la produzione di proteine strutturali e la formazione della progenie virale completa che è espressa solo negli strati + superficiali dell'epitelio da cui viene eliminata nell'ambiente, assieme alle cellule superficiali desquamate, pronte ad infettare un nuovo soggetto. Confinati negli strati superficiali i papillomi sono al riparo dalla reazione immune dell'organismo (anche se si osserva una reazione immune cellulo-mediata efficace nel contenere la lesione proliferativa).

Le cellule infette degli strati soprabasali, presentano un grosso vacuolo che circonda la cromatina nucleare addensata. Queste cell sono denominate " koilociti", e sono patognomiche dell'infezione.

Tutte le infezioni epiteliali da papillomavirus sono caratterizzate da un'intensa proliferazione delle cellule basali e da un caratteristico ispessimento localizzato dell'epitelio.

Diverse manifestazioni cliniche:

verruche comuni o volgari → tra le lesioni cutanee sono quelle + comuni, si manifestano in forma di papule bianco grigiastre o brune, piatte o rilevate che si localizzano + frequentemente a livello delle mani (sulle superfici dorsali) e nelle zone periungueali.

Verruche piane → che hanno un aspetto di papule rosse modicamente rilevate che insorgono al livello del viso o delle mani

Verruche plantari o palmari → che si localizzano nella pianto dei piedi e nel palmo delle mani.

I genotipi di papillomavirus + frequentemente riscontrati in verruche sono: 1,2,3,4,7.

- La > parte dei restanti tipi cutanei è stata ritrovata nelle lesioni della epidermodisplasia verruciforme (EV) un'affezione caratterizzata dalla diffusione delle lesioni da papillomavirus a gran parte della superficie corporea che si manifesta in rari soggetti geneticamente predisposti.

- Le lesioni mucose benigne constano di condilomi acuminati e condilomi piani → che sono conseguenti a trasmissione sessuale dei virus e insorgenti a livello del pene, dei genitali femminili, dell'uretra, dell'area perineale e del retto. Queste lesioni si manifestano come masse esofitiche verrucose di consistenza molle (condilomi acuminati) o modestamente rilevate (condilomi piani). Nei condilomi si ritrovano + frequentemente i genotipi 6 e 11.

Altre sedi mucose infette da papillomavirus con lesioni benigne di tipo papillomatoso sono quelle a livello respiratorio, congiuntivele, orale.

L'associazione di papillomavirus con lesioni displastiche pre-neoplastiche o carcinomatose a livello ano-genitale sono stati definiti alcuni genotipi:

virus a basso rischio x forme maligne: 6,11,42,43,44

virus a rischio intermedio x forme maligne: 31,33,35,51,52,57

virus a alto rischio x forme maligne: 16,18,45,56.

Nell'85-90% di tutti i cancri della cervice uterina è presente DNA di uno dei genotipi di papillomavirus a medio-alto rischio e che circa il 70% è presente il genotipo 16 o 18.

►Nelle lesioni benigne si ha una completa replicazione virale, con il genoma virale che conserva la sua configurazione circolare e si mantiene in forma episomiale. Ciò comporta una modesta espressione delle proteine E6 e E7, la loro produzione è rapidamente repressa dalla produzione delle proteine tardive.

►Nel carcinoma cervicale e nelle lesioni maligne, il genoma dei papillomavirus è integrato nel genoma cellulare. L'integrazione presuppone una rottura e la linearizzazione della molecola del DNA virale e il legame covalente degli estremi con il DNA cellulare. La rottura avviene tra la regione E1 e E2, ciò comporta una mancata espressione dei geni tardivi (impossibilità di un ciclo completo di replicazione) con la conseguente assenza di repressione della trascrizione dei geni precoci E6 E7. La sovrapproduzione di proteine E6 e E7 responsabile principale dell'azione pro-oncogena.

DIAGNOSI DI INFEZIONE

I metodi di rivelazione della presenza di papillomavirus nelle singole lesioni si basano su studi cito-morfologici, osservazioni di microscopia elettronica, reazioni immunicitochimiche.

Le tecniche di rivelazione degli acidi nucleici di papillomavirus mediante saggi di ibridazione in situ o su filtro sono i metodi oggi preferiti che consentono l'identificazione della presenza di papillomavirus la anche la tipizzazione dei diversi genotipi.

L'utilizzo della P.C.R. in grado di amplificare sequenze di DNA ha permesso avanzamenti nella rivelazione di DNA di papillomavirus in lesioni precancerose.

TERAPIA

Delle manifestazioni cutanee e mucose si avvale del trattamento locale con farmaci cheratinofolici associati ad interferon e dalla rimozione chirurgica delle lesioni.

POLYOMAVIRUS UMANI

Sono rappresentati dal virus BK e JC.

Possono essere coltivati in colture di cellule in vitro.

Le infezioni sono ubiquitarie

Gli anticorpi cominciano a comparire fin dalla prima infanzia e circa il 70% della popolazione adulta è in possesso di anticorpi specifici.

Entrambi i virus inducono infezioni asintomatiche

MECCANISMO D'AZIONE PATOGENA

Una prima localizzazione del virus BK a livello delle vie aeree superiori, è seguita da una diffusione del virus nel circolo ematico. Dato che il virus BK  come il virus JC viene escreto con le urine. Poiché i linfociti umani coltivati in vitro possono essere produttivamente infettati in vitro con il virus BK, si suppone che queste cellule contribuiscano al trasporto del virus, dal punto del suo primo impianto al circolo e di qui ai vari distretti anatomici.

Nei soggetti farmacologicamente immunodepressi (xchè portatori di trapianti renali) è stato possibile stabilire una relazione tra infezione da virus BK e gravi danni a carico dell'apparato urinario. Il virus BK, era capace di riattivarsi e moltiplicarsi a livello dell'epitelio dell'uretere e abbia indotto una stenosi dell'uretere con induzione di una reazione infiammatoria locale.

Il virus JC  è strettamente associato all'insorgenza della leucoencefalite multifocale progressiva (PML). È una malattia rara ad andamento subacuto che insorge con carenza immunitaria indotta o da un'infezione cronica ( morbo di Hodgkin, malattie linfo e mieloproliferative maligne) o da terapia immunosoppressive.

La malattia ha andamento progressivo caratterizzato da deficit neurologici provocati da lesioni diffuse a livello della sostanza bianca dell'encefalo; tali lesioni sono caratterizzate da aree di demielinizzazione e da notevole proliferazione gliale.

La PML potrebbe essere il risultato dell'invasione dell'encefalo, successiva all'attivazione di un virus JC latente nel tessuto renale.

INFEZIONE "ACCIDENTALE" UMANA DA:SV40

Il virus della scimmia SV40 fa parte del genere Polyomavirus. Alcuni lotti di vaccino antipoliomielitico, preparato con virus poliomielitico ottenuto da colture in vitro di cellule di rene di scimmia che erano contaminiate da SV40, molto meno sensibili del poliovirus alla inattivazione con formalina, erano dotate di potenziale "oncogeno".

La presenza di sequenze del genoma di SV40 in alcuni tumori umani (osteosarcomi).

Alcuni pazienti, portatori della forma tumorale, di età relativamente giovane, risultano immunocompatibili con un'infezione da SV40 contratta attraverso la somministrazione di un vaccino antipolio di Salk. Però poiché l'uomo nn si infetta naturalmente con SV40 è stata ipotizzata l'esistenza di una circolazione interumana del virus a partire da soggetti in cui esso era stato inizialmente introdotto con la vaccinazione.

Le cellule umane pur sensibili all'infezione non sono completamente permissive (nn consentono un'infezione produttiva). Si è ipotizzato che la replicazione di SV40 nella specie umana avvenga attraverso fenomeni di complementazione con i polyomavirus umani (BK e CJ).