Neoplasie Linfoidi

Leucemie

Le leucemie sono processi neoplastici a carico delle cellule emopoietiche con compromissione della loro maturazione e delle loro funzioni. Tutte le leucemie hanno un'origine monoclonale; queste subiscono un blocco maturativo[1] in una tappa precedente quella finale e proliferano in maniera abnorme da cui possono svilupparsi altri subcloni.

Le leucemie sono divise in acute e croniche.

Le leucemie acute sono caratterizzate da un esordio brusco, decorso rapido, presentano cellule molto indifferenziate.

Le leucemie croniche non hanno esordio brusco, presentano decorso molto lungo e le cellule neoplastiche hanno subito un blocco maturativo tardivo, presentando caratteristiche morfo-funzionali simili al quelle delle cellule sane.

In ogni caso, le leucemie hanno una sintomatologia correlata al sovvertimento dell'architettura midollare. Il clone neoplastico, infatti, tende a "spazzar via" tutte le altre cellule; ne risulta una pancitopenia. Da ciò derivano anemia, infezioni, emorragie ed epatosplenomegalia, spesso causata dall'instaurarsi di focolai emopoietici ectopici o dall'invasione del clone neoplastico.

Le leucemie acute sono caratterizzate dalla costante invasione di tutto il midollo da parte di cellule emopoietiche blastiche.

Le leucemie acute sono divise in linfoidi (LAL) e mieloidi (LAM), rispettivamente originate da progenitori della linea linfoide e della linea mieloide. Sia la risposta alla terapia che la prognosi sono più favorevoli nelle LAL.

In alcuni casi le cellule leucemiche presentano caratteristiche fenotipiche di entrambe le linee, detta perciò leucemia bilineare; una stessa cellula può, inoltre, presentare le caratteristiche di entrambe le linee, dette perciò leucemia bifenotipica.

Certamente è importante il substrato ereditario come sindrome di Down, sindrome di Bloom, anemia di Fanconi. Tra i fattori ambientali i pù importanti sono l'uso prolungato di farmaci chemioterapici (cloramfenicolo) e uso prolungato di terapia radiante.

Linfomi

I Linfomi sono neoplasie solide a localizzazione prevalentemente linfoghiandolare, a vario grado di malignità, derivanti dalla trasformazione neoplastica di un elemento della linea linfoide o dall'istiocita o dalle cellule dendritiche. Il clone trasformato è destinato ad espandersi. I linfomi sono divisi in due entità nocosomiali ben distinte, il Morbo di Hodgkin e i Linfomi non Hodgkin.

Leucemia Acuta Linfoblastica (LAL) - Linfoma Linfoblastico

La LAL comprende un gruppo di neoplasie costituite da linfociti immaturi (linfoblasti). Di queste, circa l'85% sono a cellule pre-B e si manifestano durante l'infanzia. Le LAL pre-T sono meno frequenti e tendono a presentarsi nei maschi adolescenti (soprattutto sottoforma di linfoma a localizzazione mediastinica).

La distinzione tra pre-T e pre-B, così come tra LAL e LAM, avviene mediante tecniche di immunofenotipizzazione, sfruttando l'analisi dei Cluster of Differentiation (CD):

CD di linea: CD2, CD3, TCR (pre-T); CD19, CD20, CD22 (pre-B)

CD di maturazione: CD1 (pre-T timici); cALLa (pre-B midollari)

CD di attivazione: CD25, recettore per IL-2.

In più del 95% dei casi le cellule neoplastiche mostrano modificazioni numeriche e strutturali nei cromosomi con iperdiploidia o pseudodiploidia.

Morfologia:

Queste cellule hanno nuclei con cromatina piuttosto addensata e sono assenti nucleoli evidenti; il citoplasma è scarso e privo di granuli. Sono perossidasi- e PAS+ (differenze con LAM).

In particolare, la forma T, prevalente nei adolescenti e bambini, è definita leucemia/linfoma convoluto, per la presenza di cellule con un nucleo cleaved, ovvero a zampa di gallina.

Neoplasie a cellule B periferiche

Leucemia linfatica cronica (LLC) e linfoma a piccoli linfociti

Sono neoplasie di un clone cellulare di cellule B circolanti che esprimono CD5. Tutte le cellule esprimono, infatti, i comuni CD pan-B come CD10, CD19 e CD20, esprimendo anche, però CD5, tipico delle cellule T. Il clone neoplastico è caratteristico anche per il ridotto numero di Ig di membrana (circa il 10% del normale). La diagnosi si basa sulla conta linfocitaria assoluta > 4.000 cell/ml (in alcuni casi si possono ottenere valori fino a 200.000 cell/ml).[2] Nel midollo possono essere riscontrate due tipi di cellule particolari:

Prolinfociti: cellule di maggiori dimensioni dei piccoli linfociti, spesso raccolti in gruppi detti distretti di proliferazione.

Cellule a macchia: cellule delicate che si frantumano nella formazione dello striscio determinando delle vere e proprie macchie.

Queste neoplasie sono frequenti nei soggetti con età superiore ai 50 anni e sono prevalenti nel sesso maschile.

Linfoma follicolare LFC

Il LFC interessa le cellule bloccate allo stadio CC e CNC (o); l'indice mitotico è basso e la prognosi è favorevole. L'interesamento del midollo osseo si verifica sottoforma di aggregati paratrabecolari. In genere è presente una lieve linfocitosi <20.000 cell/mm³. Le cellule tendono ad esprimere CD10, CD19 e CD20, ma al contrario di LLC e LPL non esprimono CD5.

Le cellule sono:

CC: cellule piccole con scarso citoplasma detti centrociti.

CNC: grandi a nucleo inciso, con cromatina finemente distribuita e poco citoplasma o centroblasti.

La crescita di questo linfoma è molto lenta ed è confinata al centro germinativo. È diviso in tre gradi (I, II e III), in base al numero crescente di atipie e di Centroblasti CNC.

La patologia si può presentare con linfoadenopatia non dolente, ed ha spesso andamento altalenante per il rischio di trasformazione in Linfoma diffuso a grandi cellule B.

Linfoma diffuso a grandi cellule B

Il linfoma diffuso a grandi cellule B è caratterizzato da cellule con notevoli dimensioni cellulari (da 4 a 5 volte il diametro di un piccolo linfocita) ed un alto grado di variabilità morfologica. Il LDGB si presenta con la crescita rapida di una massa, spesso sintomatica, in un singolo linfonodo o sede exttralinfonodale. Possono essere interessate le Placche del Peyer, l'anello del Waldeyer, tessuto linfoide orofarigeo, adenoidi e tonsille. Spesso milza e fegato presentano al loro interno grandi masse destruenti.

L'interessamento del midollo osseo è legato alla fase tardiva e può essere accompagnato da leucocitosi.

Linfoma di Burkitt

Il Linfoma di Burkitt è una neoplasia B caratterizzata da un alto indice mitotico e apoptotico delle cellule neoplastiche. Le cellule si presentano con diametro medio di 15-20 mm con nuclei rotondi o ovali e numerosi nucleoli.

Il LB è strettamente correlato all'infezione da EBV: il virus si lega ai linfociti mediante il recettorie C3d (CD21) mediante le sue proteine dell'envelope gp250/350 e ne determina l'immortalizzazione. Le cellule esprimono IgM di membrana, catene k e l, CD10, CD19 e CD20.

Il LB tende a presentarsi nella sua forma endemica come una massa mandibolare e nella sua forma non endemica con masse addominali.

Le cellule B formano ammassi pseudosinciziali, i quali sono intervallati da macrofagi Starly Sky, che non appartengono alla massa tumorale.

Macroglobulinemia di Waldenstrom - Linfoma Linfoplasmacitico LLP

È un linfoma B-cellulare degli adulti anziani caratterizzato dalla presenza di un clone neoplastico terminale secernente IgM. Questo determina la sindrome da Iperviscosità del sangue:

Disturbi visivi.

Problemi neurologici.

Emorragie (le macroglobuline interferiscono con l'attività piastrinica).

Crioglobulinemia (le m. precipitano col freddo - Sindrome di Raynaud e orticaria a "frigore").

Questa patologia può essere molto pericolosa per l'alto rischio di CID.

È presente un infiltrato diffuso, che va da aggregati sparsi ad un interessamento massivo costituito da linfociti, plasmacellule e forme intermedie, dette cellule plasmocioidi o plinfociti, caratterizzate da aggregati PAS+ nucleari (corpi di Dutcher), e citoplasmatici (corpi di Russell).

Linfoma a cellule mantellari

Questo linfoma costituisce circa il 3% di tutti i LNH. Colpisce tra la 3° e la 4° decade e ha prevalenza del sesso maschile.

È costituito da cellule che ricordano i centrociti, piccole, con scarso citoplasma e con nucleo clivato, definito linfoma centrocitico. La cromatina nucleare è scarsamente addensata. Questa neoplasia è associta a lieve linfocitosi (< 20.000 mm³). Ha interessamento prevalentemente midollare, potendo infiltrare anche la milza e il fegato.

Linfoma della zona marginale (MALToma)

È una neoplasia a bassa malignità. È caratterizzata da da cellule nei vari stadi di differenziazione B. è associata, inoltre, a tessuti con flogosi cronica e resta localizzata per molto tempo. Essendo scoperti come linfomi delle superfici mucose, è definito MALToma.

Leucemia a Cellule Capellute / Tricoleucemia

La Tricoleucemia o Leucemia a Cellule Capellute è così definita per la presenza di un particolare clone neoplatico pre-B con sottili proiezioni extraplasmatiche simili a capelli. Questa patologia colpisce prevalentemente i maschi bianchi di mezza età con un rapporto maschio femmina 4:1.

I pazienti spesso si presentano con infezioni, legate alla forte leucopenia. Si ha spesso infiltrazione massiva di milza e fegato e rara è la linfoadenite satellite. La malattia segue spesso un percorso indolente.

Mieloma Multiplo

Il Mieloma Multiplo è una neoplasia plamacellulare caratterizzata dall'interessamento dell'osso in diverse sedi. Si tratta di un tumore a crescita lenta perché le plasmacellule hanno un ciclo replicativo di 3 giorni. Questo è considerato il tumore più differenziato, essendo la plasmacellula la tappa ultima della linea B. Queste cellule presentano CD33 e Glicoforina.

La sintomatologia è caratterizzata principalmente da fratture ossee; il clone neoplastico secerne caratteristicamente IL-6, mediante la quale autostimola la propria crescita, attivante gli osteoclasti. L'alta concentrazione delle proteine M (M da mieloma) determinano deposizione renale di sostanza amiloide (amiloidosi AL). Il Mieloma Multiplo è caratterizzato dalla produzione e secrezione di tutti i tipi di Ig tranne quelle della serie M.

Le cellule qui presenti sono plasmacellule abbastanza normali. Alcune possono presentare atipie:

Plasmoblasti: cromatina addensata e con un prominente nucleo singolo.

Cellule bizzarre multinucleate

Cellule a fiamma: citoplasma d'un rosso fiammeggiante.

Cellue di Mott: presenta molte inclusioni, tra cui fibrille, corpi di Russell e Dutch.

Mieloma Solitario - Plasmocitoma

È la variante con lesione singola del Mieloma Multiplo. Questo ha una incidenza del 3-5% di tutti i tumori plasmacellulari. Questo può precedere il Mieloma Multiplo. È caratterizzato da lesioni extraossee con localizzazioni polmonari e oro-rino-faringee. Anche il Plasmocitoma non produce IgM.

Neoplasie a cellule T periferiche e NK

Leucemia acuta linfoblastica/linfoma linfoblastico T

È indistinguibile da quello B e si differenzia solo per l'immunoistochimica.

Leucemia linfatica cronica

Linfoma angiocentrico

È caratterizzato dalla presenza di linfociti distribuiti alla periferia dei vasi.

Linfoma a cellule T non specificato

È una categoria di patologie legata alla presenza di cellule T pleomorfe, di varia grandezza, che sovvertono l'architettura del midollo. Queste cellule sono spesso associate ad infiltrato di cellule reattive e macrofagi.

Presentano CD2, CD3 e CD5. Sono TdT-.

Il pazienti si presentao spesso con adenopatia generalizzata, eosinofilia, prurito, febbre e perdita di peso.

Leucemia/Linfoma a cellule T dell'Adulto LTA (con Ipercalcemia Associata)

La LTA è una neoplasia delle cellule T CD4+ dell'adulto e si osserva frequentemente nei pazienti con infezione da HTLV-1.

Il virus ha alto tropismo per i linfociti T CD4⁺ che, in seguito all'infezione, s'immortalizzano, grazie al gene tax.

In genere i pazienti presentano lesioni cutanee, linfoadenite generalizzata, epatosplenomegalia, linfocitosi periferica ed ipercalcemia. Nel sangue è facile riscontrare cellule multilobate a trifoglio.

Linfoma anaplastico a grandi cellule

Micosi fungoide e sindrome di Sezary

È una patologia caratterizzata dala formazione di placche dure e perciò detta fungoide. Questa neoplasia cutanea a cellule T è caratterizzata da tre stadi di sviluppo:

I - fase premicotica: piccole papule che non destano allarme e che tendono a confluire in placche.

II - fase di placca: placche cutanee e interessamento linfoghiandolare.

III - fase tumorale: interessamento generalizzato.

All'interno dell'epidermide si trovano microascessi pieni di linfociti T atipici, definiti ascessi di Pautrier; questi linfociti sono definiti a palla di giornale perché presentano incisure lungo tutta la membrana. S

La sindrome di Sezary è una variante della micosi fungoide caratterizzata da un eritroderma esfoliativo generalizzato e le cellule sono riscontrabili anche nel midollo ed in altri organi, per le loro alta capacità di circolare, anche se nella fase iniziale sono davvero rare e difficili da trovare per fare una diagnosi. Questa patologia può trasformarsi in leucemia.

Neoplasie mieloidi

Leucemia Acuta Mieloide (LAM)

Le LAM originano tutte da un progenitore della linea mieloide, interessando primitivamente il midollo osseo con alterazione dell'emopoiesi; possono interessare linfonodi, milza e fegato. I blasti midollari presentano, inoltre, un indice di replicazione basso, con l'effetto di una produzione insufficiente di cellule commissionate. Così come avviene nella LAM, i progenitori neoplastici tendono a occupare tutto il midollo e si ha anemia, neutropenia (rischio d'infezioni), trombocitopenia (rischio di emorragie cutanee e mucose). La diagnosi di LAM si basa sul reperto midollare di una quota di blasti mieloidi >30%. Spesso nel sangue si trovano in media 10.000 cell/ml, ma in casi rari se ne possono trovare anche 100.000.

Esistono otto tipi di LAM (M₀ - M₇). Studi immunofenotipici si basano essenzialmente sulla ricerca di positività per esterasi specifica, esterasi non specifica e perossidasi. La più tipica è la M₃ (leucemia promielocitica); altre forme come M₄ e M₅ hanno una tendenza ad infiltrare la cute e le mucose: leukemia cutis.

La LAM si sviluppa, in media, in età compresa tra 15 e 30 anni, rappresentando il 20% di tutte le leucemie acute dell'infanzia.

Le cellule neoplastiche sono i mieloblasti, con abbondante cromatina delicata, da uno a quattro nuclei e citoplasma ricco in minuti granuli azzurrofili, PAS+. Sono presenti strutture citoplasmatiche bastoncellari dette corpi di Auer. Le cellule possono essere anche più anaplastiche, definite monoblasti; i megacarioblasti sono riscontrabili nelle leucemie acute megacariocitiche.

Leucemia Mieloide Cronica LMC

La LMC è una neoplasia monoclonale che origina dalla trasformazione di una cellula staminale totipotente. Sebbene la proliferazione granulocitaria sia predominante, studi genotipici hanno dimostrato che oltre alle linee mieloidi, si possano sviluppare cloni pre-B e pre-T (presenza di cellule cALLa+, CD19+, TCR+, TdT+). La LMC è caratterizzata da una cellularità del 100% del midollo osseo contro il 50% del midollo normale; è presente, inoltre, tipico deposito di fibre retinilcoliniche nel midollo. Nel sangue la conta leucocitaria può superare le 100.000 cell/ml.

Sindrome MieloDisplastiche

Le SMD sono patologie caratterizzate da un difetto di maturazione che dà luogo ad emopoiesi inefficace ed un alto rischio di evolvere in leucemia mieloide acuta LAM

Le SMD presentano un midollo osseo parzialmente o completamente sostituito da precursori eritroidi megaloblastici (progenie clonale di una stem cell pluripotente che ha la capacità di differenziarsi in eritrociti, macrofagi, granulociti e piastrine, ma in maniera inefficace e disordinata) che danno vita a dismielopoiesi.

Esistono due forme, quella idiopatica, che si sviluppa in pazienti con età superiore ai 50 anni, molto insidiosa, e quella secondaria SMD-t, dovuta a trattamenti con farmaci chemioterapici, mielosoppressori o terapia radiante.

Le cellule sono molto strane, pleomorfe, di tutti i tipi e sballatissimissimissimissimissimissimissimssimissimissimissime.