Medicina Nucleare

Medicina Nucleare

Premesse generali.

Il ruolo della Medicina Nucleare è condizionato dalle altre metodiche disponibili, dalle caratteristiche del paziente, dal contesto operativo (che va visto a livello di routine con tempi, apparecchiature e competenze che sono molto spesso diverse da quelle che sembrano standard sui libri e su riviste scientifiche), dalla complessità e durata dell'iter diagnostico, da problematiche socio economiche, tra le quali sia la disponibilità e la distribuzione delle strutture sul territorio che i recenti livelli essenziali di assistenza.

Ma l'apporto della Medicina Nucleare non è solo simile a quello delle altre tecniche di diagnostica per immagini, cioè di tipo "morfostrutturale", che ha l'anatomia patologica come golden standard, ma anche di tipo "funzionale", in cui acquistano valore i presupposti fisiopatologici delle malattie.

Per questo motivo la Medicina Nucleare è in grado di esprimere prerogative assolutamente originali.

Tuttavia è opportuno eliminare alcuni pregiudizi nei suoi confronti legati, con assoluta preminenza, alla paura dei suoi rischi e, con minore rilievo, ai suoi costi.

Rischi (e costi).

Un grande problema per la piena diffusione della Medicina Nucleare è costituito dalla sua sostanziale identificazione, da parte di tutti quelli che non hanno una corretta informazione, con Hiroshima e Chernobyl.

Alcuni infatti commettono questo errore grossolano, dovuto alla materializzazione irrazionale della paura del rischio che considera uguali i rischi della bomba atomica o di un incidente ad una centrale nucleare con quelli presenti in un esame scintigrafico.

Per avere una valutazione corretta dei rischi presenti in un esame diagnostico con radioisotopi (scintigrafia) occorre analizzare 5 punti fondamentali:

la differenza tra pericolo e rischio;

la differenza tra rischio e paura del rischio;

cosa significa rischio "stocastico";

qual è l'ordine di grandezza dell'irradiazione legata ad una scintigrafia;

qual è l'ordine di grandezza del rischio di una scintigrafia comparato ad altri rischi.

Differenza tra pericolo e rischio.

Il rischio dipende dal prodotto del pericolo per la probabilità.

La probabilità dipende dalla entità dell'esposizione al pericolo e dalla suscettibilità del soggetto.

Pericolo: Il pericolo di morire cadendo da una montagna è estremamente più alto rispetto a quello di morire cadendo da un marciapiede.

Probabilità: La probabilità di cadere sedendo a 10 metri dal precipizio di una montagna è nettamente più bassa rispetto a quella che esiste stando in equilibrio su di un piede su di un marciapiede.

Esposizione: La probabilità di cadere stando in equilibrio su di un piede aumenta all'aumentare del tempo in cui viene tenuta questa posizione.

Suscettibilità: la probabilità di cadere stando in equilibrio su un marciapiede è maggiore per una persona anziana che per un ragazzo.

Quindi ha il maggior rischio di morire per caduta, nell'esempio sopra riportato, una persona anziana in equilibrio per un tempo lungo su un marciapiede.

In Medicina Nucleare, le radiazioni ionizzanti sono sicuramente pericolose. Il rischio di morire è peraltro legato alla probabilità che esse determinino danno. Questa è molto alta per un'alta esposizione, quale quella legata ad una bomba atomica o ad un incidente nucleare. Estremamente più bassa per la dose di irradiazione legata agli esami scintigrafici, che è molto bassa, come vedremo successivamente.

Differenza tra rischio e paura del rischio.

La paura di volare in aereo è aumentata enormemente dopo l'episodio terroristico delle torri gemelle.

Il rischio di volare è rimasto assolutamente immodificato dopo l'11 settembre 2001 e rimane legato con maggiore probabilità ad eventi non terroristici.

La probabilità di morire in un volo aereo non aumenta linearmente all'aumentare dei voli, potendo "concretizzarsi" anche al primo volo.

La probabilità che l'evento terroristico avvenga sul proprio volo è minima.

Il rischio di morire in aereo è 20 volte più basso rispetto a quello che si corre in auto e 400 volte minore, nel caso si usi un motorino.

In Medicina Nucleare, il rischio legato agli esami scintigrafici è estremamente più basso della paura del rischio nei suoi confronti. Nella paura del rischio c'è un altissimo fattore di moltiplicazione irrazionale dovuto all'identificazione delle scintigrafie con Hiroshima e Chernobyl.

Cosa significa rischio stocastico (vedi anche capitolo di radioprotezione).

Rischio stocastico, significa che avviene casualmente. L'evento che determina il cancro può non avvenire mai o avvenire la prima volta che viene eseguito un esame scintigrafico. La probabilità di avere un cancro dopo scintigrafia non aumenta linearmente, vale a dire non cambia significativamente aumentando il numero degli esami a cui uno si sottopone. Un modo semplice per capire questo punto è pensare ad un superenalotto al contrario: chi gioca per la prima volta una sola colonna può vincere; può non vincere chi ha giocato un milione di schedine. In entrambi i casi la probabilità di vincere è estremamente bassa.

Lo stesso ragionamento va fatto per gli esami diagnostici di Medicina Nucleare. Per capire l'entità del rischio di morire legato ad essi occorre ricordare che l'immagine in medicina nucleare ha come base della sua formazione le radiazioni gamma, radiazioni di origine nucleare (da qui il nome di Medicina Nucleare) emesse da un numero estremamente piccolo di molecole radioattive (radionuclidi e/o radioisotopi e/o radiocomposti) somministrate al paziente. Le radiazioni gamma sono radiazioni elettromagnetiche, senza massa né carica, e proprio per queste caratteristiche hanno una bassissima probabilità di colpire, per l'esiguità del loro numero e l'alto potere penetrante (che le fa uscire per la quasi totalità dal paziente), il bersaglio "fondamentale", il DNA in moltiplicazione, che occupa una piccolissima parte dello spazio biologico da loro attraversato. Tra l'altro, eventuali mutazioni possono anche non determinare danno perché il cancro può svilupparsi solo se il DNA è colpito in alcuni punti critici dove le mutazioni possono diventare oncogene.

Occorre anche ricordare che la cascata oncogenica può non portare alla morte perché esiste una possibile azione riparativa sul DNA, perché esistono cellule di difesa dell'organismo in grado di distruggere le prime cellule trasformate, perché le prime cellule neoplastiche possono non trovare uno stroma ed un pabulum idoneo, perché la neoplasia che si sviluppa può avere malignità così ridotta da poter non essere la causa di morte del paziente. Il rischio certamente esiste ed è più alto là dove esiste una maggiore radiosensibilità (suscettibilità), come in gravidanza e in età pediatrica. Ciò, peraltro, non comporta controindicazioni assolute nel senso che esiste la possibilità di eseguire esami scintigrafici in tutti i pazienti, se c'è l'indicazione clinica ed esiste un favorevole rapporto costo/beneficio nei confronti di metodiche concorrenti allo stesso obiettivo diagnostico. In tal senso, ricordando come premessa assoluta che "primum non nocere", se è vero che non esistono al momento significative giustificazioni ad un esame in gravidanza sono moltissimi i pazienti pediatrici in cui il rapporto costo/beneficio degli esami scintigrafici è estremamente favorevole.

4) Qual è l'ordine di grandezza dell'irradiazione legata ad una scintigrafia.

Che i rischi legati agli esami diagnostici di Medicina Nucleare siano estremamente ridotti lo si desume avendo consapevolezza del livello di irradiazione legato agli esami scintigrafici. Le radiazioni che colpiscono un uomo non sono legate solo agli esami medico nucleari. Esiste una radiazione cosmica, la cui entità varia al variare dell'altezza, ed un'ampia serie di cause di irradiazione dovute ad es. alla radioattività naturale, al radon degli impianti di rilevazione degli incendi, agli impianti televisivi, etc. Per non parlare delle problematiche legate alle comunicazioni telefoniche. A titolo esemplificativo la dose da radiazione cosmica ricevuta durante un volo in Concorde (a 15.000 metri) corrisponde a 10 uSv /ora; volando in Boeing (10.000 m) tale dose si riduce ad un valore di 5, per diventare 0.1 a Bormio (2000 m) e 0.03 a Rimini (livello del mare). La dose che un paziente riceve per un esame medico nucleare varia a seconda dell'esame effettuato. Facendo alcuni esempi, essa è di 0.4 mSv/ora per una scintigrafia renale, di 1 per una scintigrafia tiroidea, di 3.6 per una scintigrafia scheletrica, e per altri esami ancora inferiore. Si tratta di una dose mediamente più bassa rispetto alla dose di esami radiologici tradizionali o CT corrispondenti. E i suoi valori sono estremamente bassi, come risulta dal confronto con l'irradiazione cosmica. Per capirlo, basta notare che l'esecuzione di una scintigrafia renale comporta una dose di irradiazione corrispondente a quella ricevuta in 40 ore di volo in Concorde.

5) Qual è l'ordine di grandezza del rischio di una scintigrafia comparato ad altri rischi.

La diretta conseguenza della bassa dose di irradiazione di questo discorso è che il rischio di morte dovuto a cancro dovuto ad esami scintigrafici è estremamente più basso rispetto alla naturale incidenza del cancro nella popolazione generale ( 35 - 250 casi per milione di persone). Tale rischio di morte corrisponde a quello presente in attività giornaliere quali viaggiare 3000 Km in motocicletta, arrampicarsi 75 minuti in montagna, 17 ore di vita quotidiana di un uomo di 60 anni.

Va anche messo in evidenza nell'analisi dei rischi comparati che gli esami medico nucleari non hanno controindicazioni assolute, per l'assenza di tossicità, che rende possibile l'esecuzione di esami scintigrafici in tutti i pazienti, senza dover temere pericoli inaspettati o essere costretti ad eseguire esami preliminari. A tale proposito, è opportuno ricordare che i rischi collegati agli esami diagnostici non sono solo quelli dovuti alle radiazioni ionizzanti, ma anche quelli legati alla tossicità ed alle reazioni avverse (come per alcuni mezzi di contrasto), alla modalità di somministrazione (come nelle metodiche angiografiche), alla presenza di pacemakers e parti metalliche (come per la Risonanza), alla narcosi, ai farmaci e/ o allo stress ergometrico collegati ad esami cardiologici o nefrologici, etc.

Quindi a conclusione di tutto questo discorso i rischi legati agli esami scintigrafici sono estremamente bassi. Peraltro gli esami scintigrafici devono essere eseguiti solo quando il rapporto costo/beneficio li giustifica, cioè quando esiste un reale interesse clinico originale o sostitutivo anche nei confronti di metodiche che non utilizzano radiazioni ionizzanti. Va anche ricordato che il rapporto costo/beneficio va valutato complessivamente alla luce degli elementi segnalati nelle premesse generali.

Un altro pregiudizio nei confronti della Medicina Nucleare è legato al fatto che molti pensano che tutti gli esami scintigrafici sono estremamente complessi e costosi. Al contrario, si tratta di esami, nella stragrande maggioranza dei casi, estremamente semplici e atraumatici, con un costo che in moltissimi casi è compreso nelle decine di migliaia di lire. Tra l'altro il "costo di produzione" di un esame scintigrafico può essere estremamente variabile, con significativi risparmi ottenibili aumentando il numero delle prestazioni o ottimizzando l'organizzazione del lavoro. Infatti, all'aumentare del numero degli esami non si abbassano soltanto i costi legati alle apparecchiature ed al personale, ma soprattutto quello dei materiali. La grande maggioranza dei radiocomposti iniettati nel paziente si ottengono aggiungendo in una fiala contenente un liofilizzato una quota variabile di radioattività. Tale fiala potrà essere utilizzata, allo stesso costo, sia per un solo paziente che per molte unità, con significativi risparmi economici in quest'ultimo caso, da aggiungere a quelli legati ad un'ottimale gestione delle problematiche legate al cosiddetto "decadimento" della radioattività. A queste riduzioni dei costi si aggiunge poi il risparmio complessivo ricavabile nel caso in cui la prestazione determini un guadagno negli iter diagnostici, nella scelta terapeutica, nella riduzione dei tempi di diagnosi e degenza.

Generalità della Medicina Nucleare.

La Medicina Nucleare è quella branca specialistica della Medicina che utilizza a scopo diagnostico e/o terapeutico sostanze radioattive. Ha campi di applicazioni sia "in vivo" che "in vitro".

In vivo viene utilizzata sia in ambito diagnostico che terapeutico (quest'ultima detta anche terapia radiometabolica). L'ambito diagnostico si esprime sia attraverso l'analisi di immagini, che rappresenta il campo nettamente prevalente di tutte le applicazioni, che utilizzando sonde di rilevazione della radioattività. Tali ultime metodiche, senza immagini , che avevano ristretto le loro indicazioni in ambiti estremamente specialistici, stanno scatenando interessi crescenti grazie alla diffusione di sonde mobili che hanno reso possibile la chirurgia radioguidata alla base, ad es., della metodica di individuazione intraoperatoria del cosiddetto linfonodo sentinella o altre nuove applicazioni quali la VEST, che permette il monitoraggio continuo della frazione di eiezione del ventricolo sinistro, durante la normale vita quotidiana.

Spazi applicativi in crescita sono anche presenti nella terapia radiometabolica. Accanto alle applicazioni "storiche" del radioiodio nel carcinoma differenziato della tiroide e negli ipertiroidismi, diventano sempre più numerose le indicazioni, ad es., nella terapia palliativa delle metastasi ossee, nei neuroblastomi ed in altri tumori di origine neuroectodermica, nella radiosinoviectomia, nei tumori cerebrali, nei linfomi.

Le applicazioni "in vitro" della radioattività hanno rivoluzionato la diagnostica di laboratorio e continuano a rappresentare un importante strumento a disposizione dei clinici e della ricerca. Va peraltro detto che le metodiche radioimmunologiche, messe a punto per il dosaggio dell'insulina da Yalow e Berson, che grazie ad esse conquistarono in tempi rapidissimi il premio Nobel, stanno perdendo spazio clinico a favore di altre tecniche immunometriche che non utilizzano la radioattività. Allo stesso modo, l'analisi in vitro sui liquidi biologici della radioattività somministrata al paziente, che permette il calcolo rigoroso, ad es., del volume plasmatico ed ematico o della sopravvivenza eritrocitaria, ha una scarsa diffusione e quindi ridotto impatto clinico.

Elementi di fisica nucleare.

La Medicina Nucleare prende il suo nome dal fatto che utilizza, a scopo diagnostico o terapeutico, radiazioni di origine nucleare. Tali radiazioni vanno distinte in elettromagnetiche (gamma) e corpuscolate (alfa e beta). Già si è parlato delle caratteristiche delle radiazioni gamma, senza massa né carica, e del fatto che i radionuclidi gamma emittenti sono alla base della diagnostica medico-nucleare. Più articolato è il discorso sulle radiazioni corpuscolate. Le radiazioni alfa corrispondono ad un nucleo di elio, sono cioè costituiti da 2 neutroni e due protoni ed hanno quindi carica positiva. Subito dopo la loro emissione dal nucleo, poiché hanno dimensioni "grandi" nel contesto delle grandezze di riferimento molecolare, vanno a colpire quasi subito un bersaglio biologico, determinando un danno locale. Quindi, i radionuclidi alfa emittenti sarebbero, a livello teorico, un ottimo strumento terapeutico dei tumori perché, qualora si concentrassero esclusivamente ed omogeneamente a livello del tessuto neoplastico, distruggerebbero il tumore salvaguardando i tessuti sani circostanti. Il problema è che se si concentrano al di fuori della neoplasia possono determinare danni anche gravi sui tessuti sani. Inoltre, se non si concentrano omogeneamente nella neoplasia possono non distruggere una parte di essa non avendo quindi effetto risolutivo. Nei confronti dei radionuclidi alfa emittenti c'è quindi un grande interesse di ricerca, legato in particolare ad un possibile uso per somministrazione intratumorale, ma estrema circospezione a considerarli già uno strumento terapeutico maneggevole. Caratteristiche più favorevoli ad un uso in terapia hanno i radionuclidi beta emittenti, intendendo con tale denominazione quelli che emettono radiazioni beta negative. Tali radiazioni nucleari hanno la massa di un elettrone e carica negativa. Ricordando che cariche dello stesso segno si respingono, avviene che dopo la loro emissione, trovandosi a viaggiare in un universo fatto prevalentemente di cariche negative (gli elettroni), riescono a fare un discreto tragitto nella materia (in un ordine che va dai microns ai millimetri) prima di colpire il bersaglio "biologico". Se è quindi vero che hanno minor poter distruttivo locale rispetto alle radiazioni alfa, è anche vero che creano minori problemi, possedendo caratteristiche preferenziali per un uso in terapia radiometabolica. L'emettitore beta più usato è lo Iodio-131, che ha un ruolo importante nella terapia del cancro tiroideo differenziato e nell'ipertiroidismo. Un discorso completamente diverso è quello che riguarda le radiazioni nucleari beta positive o positroni, che hanno anch'esse la massa dell'elettrone, ma carica positiva. Ricordando che cariche di segno opposto si attraggono, avviene che, subito dopo l'emissione dal nucleo, il positrone interagisce con un elettrone orbitale, carico negativamente, dando vita ad una reazione che prende il nome di annichilazione. Questa reazione porta alla scomparsa della massa del positrone e dell'elettrone e alla loro trasformazione nell'energia di due radiazioni gamma, emesse nella stessa direzione, ma con verso opposto. Si tratta di una splendida dimostrazione dell'equivalenza tra massa ed energia, ipotizzata da Einstein. A livello pratico, quello che importa sapere è che un radionuclide emettitore di positroni equivale ad un radionuclide che emette radiazioni gamma, trovando quindi spazio nel campo della diagnostica e non della terapia. I radionuclidi emettitori di positroni sono la base della metodica che rappresenta, al momento, il vertice metodologico della Medicina Nucleare, la Tomografia ad emissione di positroni (o PET).

Tecniche medico nucleari

Apparecchiature e tecniche

Le metodiche diagnostiche di Medicina Nucleare sono dette ad emissione. In altre parole, il segnale alla base dell'immagine è nelle radiazioni gamma emesse da un paziente al quale è stato somministrato un radiocomposto.

Come per la Radiologia tradizionale, anche per la Medicina Nucleare esiste la possibilità di metodiche planari o tomografiche (tridimensionali).

Le metodiche planari vengono eseguite utilizzando la Gamma camera, che può produrre immagini statiche o sequenziali. L'immagine statica planare prende il nome di scintigrafia. L'acquisizione dinamica permette la valutazione della cinetica di un radiocomposto (concentrazione, transito, eliminazione, etc.) dando vita ad esami che prendono il nome dalla fase o dall'organo valutato (isotopoangiografia, scintigrafia renale sequenziale, scintigrafia epatobiliare, etc.). E' importante notare come, a differenza di quanto avviene negli esami dinamici radiologici, quali la urografia, dove ogni nuova immagine accresce il carico dosimetrico, in medicina nucleare si possono acquisire centinaia di immagini senza aumentare la dose di irradiazione del paziente.

Le metodiche tomografiche ad emissione vengono distinte sulla base dei radionuclidi utilizzati. Prende il nome di SPET (Tomografia ad emissione di fotone singolo) quella che utilizza radionuclidi emittenti radiazioni gamma; il termine PET (Tomografia ad emissione di positroni) è invece dato alla metodica che utilizza gli emettitori di positroni. Senza entrare in analisi troppo tecniche, diciamo che la SPET è nettamente più diffusa perché è basata sui radiocomposti usati nella routine clinica di tutti i giorni. La PET, invece, ha bisogno per una sua ottimale utilizzazione della disponibilità nelle sue adiacenze della macchina che produce i più importanti radionuclidi emettitori di positroni, il ciclotrone. Ne risulta un aumento dei costi operativi e la necessità di strutture ad organizzazione complessa, con la conseguenza di una minore presenza di sistemi PET sul territorio. D'altra parte, esiste oggi in tutto il mondo con un sistema sanitario avanzato un grande sforzo per rendere clinica la PET aumentandone la diffusione, in particolare per le indicazioni estremamente importanti in oncologia dell'analogo radiomarcato del glucosio, il Fluoro-18 deossiglucosio. Stimolanti prospettive cliniche, ma con ambiti applicativi attuali prevalentemente legati alla ricerca, sono quelle legate ad altri radiocomposti marcati, oltre che con il fluoro-18, con carbonio-11, azoto - 13 e ossigeno-15, che permettono la marcatura delle più importanti molecole di interesse biologico.

Un'altra linea di sviluppo fondamentale che riguarda le apparecchiature, già disponibile sul mercato, è legata alla messa a punto di metodiche in grado di sovrapporre l'informazione funzionale, ottenuta con un esame PET o SPET, a quella morfostrutturale, ottenuta con la TC o la Risonanza Magnetica. Questo approccio permette di avere su una sola immagine la precisa definizione anatomica, tipica delle metodiche radiologiche, insieme alla caratterizzazione biologica della Medicina nucleare, con un valore diagnostico aggiunto che presenta grandi prospettive cliniche per una migliore definizione diagnostica, per meglio definire i campi di radioterapia, per una biopsia guidata sulla parte vitale del tumore . L'apparecchiatura attualmente al vertice tecnologico della Medicina Nucleare è appunto la PET-TC, cioè una macchina che è in grado di fare nello stesso paziente, in contemporanea un esame PET ed un esame TC ad alta risoluzione.

Ad integrazione di quanto detto, ricordiamo che in Medicina Nucleare esistono anche tecniche di acquisizione sincronizzate con l'elettrocardiogramma, che prendono il nome di tecniche "gated", in grado di fornire utili informazioni sulla cinetica cardiaca. Più recentemente, sono state proposte anche metodiche di sincronizzazione degli esami con gli atti respiratori, per migliorare l'analisi a livello polmonare.

Alle apparecchiature per l'imaging occorre anche aggiungere le sonde, che permettono un informazione clinica senza immagini. Accanto a quelle tradizionali che hanno applicazione, ad es. , nello studio della captazione tiroidea o dei siti di emocateresi, stanno acquisendo interesse sempre crescente quelle mobili, utilizzate per la chirurgia radioguidata, cioè per tecniche quali l'individuazione del linfonodo sentinella nel carcinoma mammario. Interessante è anche la cosiddetta VEST, un sistema Holter che permette la rilevazione continua per molte ore della frazione di eiezione del ventricolo sinistro, in condizioni di vita quotidiana, durante test farmacologici, etc.

Un ruolo centrale per la Medicina Nucleare ha infine il Computer. Esso viene utilizzato non solo per la ricostruzione degli studi tomografici, ma anche per "computerizzare" gli esami. In questa definizione il termine computerizzato viene presentato con un'accezione diversa rispetto a quella solita, equivalente a "digitale". Computerizzato viene infatti qui usato per definire la capacità di esprimere il dato diagnostico in termini numerici, ai fini della possibilità di una valutazione quantitativa con i vantaggi che vedremo descritti fra breve. Evidentemente, nell'esame computerizzato esistono tutti i vantaggi generali dell'esame digitale, legati alla possibilità di elaborazione, sottrazione e sovrapposizione di immagini, diminuzione degli errori di acquisizione,  capacità di archiviazione elettronica, telediagnosi, etc. che sono presenti in tutti gli esami , anche non medico nucleari, che utilizzano il computer.