Gravidanza e tossicodipendenza. Correlazioni possibili con l'outcome neonatale. Messa a punto di uno score predittivo.

SCOPI DELLA TESI

Lo scopo principale della tesi è stato di valutare in neonati esposti in utero a sostanze di abuso, legali e non, la possibilità di predirre l'outcome tramite l'utilizzo di uno score ricavato dall'analisi anatomopatologica della placenta fetale.

Inoltre, conoscendo la tipologia di droghe assunte dalle madri in gravidanza, abbiamo ricercato la presenza di differenze significative nei parametri clinici neonatali e nello score placentare da noi elaborato, a seconda della tipologia di abuso materna.

Infine, avendo a disposizione, per quanto riguarda il metadone, informazioni precise riguardanti la dose assunta dalla madre in gravidanza, abbiamo confrontato i parametri clinici e lo score placentare corrispondenti ai neonati esposti in utero a basse dosi (<40 mg/die) con quelli degli esposti a dosi più elevate al fine di valutare se esistesse una correlazione con l'outcome neonatale e placentare.

PAZIENTI E METODI

Allo scopo di verificare se fosse possibile elaborare uno score predittivo dell'outcome dei neonati esposti in utero a sostanze d'abuso legali e non, basato sull'analisi placentare, abbiamo studiato 35 neonati nati tra la 31° e 41° settimana di gestazione e ricoverati presso l'U.O. di Neonatologia dell'Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana nel periodo compreso tra Gennaio 2001 e Gennaio 2006.

I 35 casi del nostro campione sono stati identificati attraverso più percorsi.

1. Analizzando le schede di dimissione materne presso la U.O. di Ginecologia e Ostetricia dell'Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana abbiamo individuato le madri menzionate come tossicodipendenti.
2. Attraverso lo studio delle schede di dimissione materne abbiamo identificato le madri affette da patologie infettive frequentemente associate alla tossicodipendenza (come le epatiti virali e l'infezione da HIV) e individuato, tramite lo studio sia delle cartelle cliniche materne che neonatali corrispondenti, i casi caratterizzati dall'eventuale assunzione di sostanze stupefacenti indicata in anamnesi materna.
3. Attraverso lo studio dei registri specifici riguardanti la somministrazione delle sostanze stupefacenti presso l'U.O. di Ostetricia abbiamo individuato le donne a cui era stato somministrato il metadone come terapia sostitutiva durante la degenza.
4. Abbiamo analizzato le schede di dimissione neonatali ricercando i neonati in cui la diagnosi di dimissione comprendesse: "sindrome di astinenza neonatale", "sindrome feto-alcolica", "nato da madre tossicodipendente" o "nato da madre in trattamento con metadone".
5. Consultando i registri presenti presso l'U.O. di Neonatologia abbiamo identificato i neonati a cui era stato somministrato il barbiturico durante la degenza e attraverso lo studio delle rispettive cartelle cliniche abbiamo identificato quelli in cui tale somministrazione era stata eseguita per l'insorgenza della sintomatologia astinenziale.

Siamo riusciti così a individuare i 35 casi che rappresentano, probabilmente, solo una parte della quota totale. Tale sottostima riflette la situazione reale di ogni reparto di ostetricia e di neonatologia in cui una buona percentuale dai madri tossicodipendenti non viene identificata, nè prima nè a seguito della nascita.

Studiata questa popolazione di madri tossicodipendenti al fine di elaborare uno score neonatologico predittivo basato sullo stato di salute della placenta fetale, abbiamo raccolto e analizzato i referti degli esami della placente eseguiti presso l' U.O. di Anatomia Patologica III dell'Azienda Ospedaliera Universitaria Pisana e riportati sia nella cartelle cliniche materne che in quelle neonatali.

Per sintetizzare in un punteggio il risultato degli esami placentari abbiamo individuato tra le varie alterazioni patologiche riportate quelle che, a nostro avviso, potrebbero meglio rappresentare lo stato di salute o patologia dell'organo e cioè la funisite, la corioamniosite, la villite, l'ipossia e la presenza di ematomi e infarti.

Analizzando questi sei aspetti patologici abbiamo assegnato a ciascun reperto anatomopatologico un punteggio compreso tra 0 e 3 secondo una gravità crescente.

Dalla somma finale abbiamo ottenuto un punteggio totale compreso tra 0 e 18 che riflette la condizione della placenta fetale (score placentare).

I neonati e le madri del nostro studio sono stati suddivisi in 3 gruppi a seconda che lo score placentare fosse risultato pari a 0, compreso tra 1 e 2, pari o superiore a 3.

Le variabili riportate in Tabella 5.2, espresse come valori totali, sono state comparate tra i tre gruppi di pazienti al fine di individuare l'esistenza di differenze statisticamente significative in base al punteggio ottenuto dallo score placentare corrispondente.

Per valutare la gravità della SAN abbiamo considerato il numero dei giorni in cui, durante la degenza, il punteggio di Finnegan quotidiano è risultato di gravità severa e cioè 2 volte in successione pari o superiore a 15 oppure 3 volte in successione pari o superiore a 10.

Al fine di valutare se esistessero differenze significative nei parametri materni e neonatali in relazione al tipo di droga assunta dalla madre in gravidanza abbiamo suddiviso i pazienti in base alla tipologia di abuso materno e abbiamo quindi confrontato nei gruppi così ottenuti le variabili precedentemente riportate. Inoltre, per quanto riguarda fumo e metadone, avendo i dati precisi a disposizione, abbiamo anche paragonato i parametri clinici in base al numero di sigarette giornaliere fumate e alla dose di metadone giornaliera assunta. (vedi Tab. 5.3)

Analisi statistica

I risultati sono stati espressi come media ± DS. La comparazione tra i valori dei parametri clinici e auxologici dei pazienti è stata effettuata mediante l'impiego del test parametrico T di Student e l'analisi della varianza (ANOVA).

E' stato considerato significativo un valore di p<0.05 per tutte le analisi statistiche effettuate.

Tutte le valutazioni statistiche sono state eseguite mediante programma SPSS-versione 16.0 (Statistical Package of Social Sciences, SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

RISULTATI

Le madri

Tipologia di sostanze assunte

Attraverso i dati anamnestici e la ricerca delle sostanze stupefacenti nelle urine neonatali, è risultato che le sostanze assunte dalle madri in gravidanza sono state le seguenti: oppioidi e metadone (assunto come terapia di sostituzione), cocaina, cannabinoidi, alcol, tabacco[1] e benzodiazepine.

In un caso di madre tossicodipendente non è noto il tipo di assunzione in gravidanza in quanto non riportato in cartella clinica.

Per quanto riguarda le droghe, ad eccezione del metadone, non sono noti nè i dosaggi, nè il periodo o le modalità di assunzione in quanto non riportati in cartella o non ammessi dalle singole donne. La loro assunzione è stata identificata principalmente attraverso l'esame delle urine neonatali (vedi Tab. 6.1).

Considerando i singoli casi, ciascun feto è stato esposto a più sostanze d'abuso contemporaneamente durante la vita intrauterina (vedi Tab. 6.2).

Caratteristiche epidemiologiche

Le donne da noi prese in esame, tutte di nazionalità italiana, presentavano al momento della gravidanza un'età compresa tra 19 e 39 anni.

Il livello di istruzione è risultato nel 73% dei casi medio-basso e nel 27% medio-alto. Nessuna delle donne considerate ha conseguito la laurea.

La frequenza di madri nubili è risultata pari al 58%, mentre il 21% delle donne era coniugata, il 16% separata e il 5% divorziata. Con riferimento all'età le donne con meno di 25 anni erano nubili nel 62,5% dei casi mentre la percentuale di coniugate fra le partorienti con meno di 25 anni è risultata maggiore rispetto al campione totale rappresentando il 37,5% dei casi.

L'analisi della condizione professionale ha evidenziato che il 45% era casalinga, il 39% delle madri aveva un'occupazione lavorativa, e il 16% era disoccupata o in cerca di prima occupazione.

La situazione familiare delle donne è risultata adeguata ad eccezione di un caso in cui sia la madre che il padre risultavano ristretti presso la casa circondariale e il neonato è stato affidato alla nonna materna.

I padri, nella maggior parte dei casi di nazionalità italiana, in 7 casi sono risultati invece essere stranieri (vedi Tab. 6.3).

Patologie infettive e psichiatriche

Le madri affette da patologie infettive sono risultate 34: il 79% HCV+, il 12% HIV+ e il 9% HbsAg+. Anche 4 padri hanno ammesso di essere HCV+.

Nel gruppo di donne da noi preso in considerazione abbiamo riscontrato la presenza di 1 caso di anoressia, 1 caso di bulimia, 1 caso di disturbo bipolare in trattamento con Valproato di sodio (DEPAKIN©) e Carbonato di Litio (CARBOLITHIUM©) e 1 caso di depressione in trattamento con Diazepam (VALIUM©) e Alprazolam (XANAX©) (vedi Tab. 6.4).

Gravidanze pregresse

Analizzando i dati anamnestici è risultato che il 17% delle donne era caratterizzata da oligomenorrea nel periodo precedente il concepimento, mentre il rimanente 83% ha riportato cicli mestruali nella norma in termini di durata e ritmo.

Per quanto riguarda le gravidanze pregresse il numero medio per ogni donna è risultato essere 2,5. Il 43% si è sottoposta a un'interruzione volontaria di gravidanza di cui il 60% in una sola occasione, mentre il 40% in 2 o 3 occasioni. L'8,5% delle donne ha avuto 1 o 2 aborti spontanei e una donna ha riportato due gravidanze a termine con nascita di feto morto. Il 49% delle donne ha riferito precedenti gravidanze condotte a termine di cui l'82% caratterizzato da una durata compresa tra 37 e le 42 settimane di gestazione e il 18% rimanente di durata inferiore a 37 settimane di gestazione. Dall'anamnesi materna è risultato inoltre 1 caso di figlio morto all'età di 10 anni per AIDS (vedi Tab. 6.5).

Cure in gravidanza

Per quanto riguarda le visite di controllo in gravidanza, escludendo le cartelle cliniche con informazioni non complete o non presenti, nel 91% delle gravidanze sono state effettuate più di 4 visite (da 5 a 10 visite per donna). La percentuale di gravidanze in cui è stata effettuata la prima visita oltre la 12° settimana di gestazione è stata pari al 9%. L'analisi del decorso della gravidanza evidenzia che il numero medio di visite eseguite è 7,6 nelle gravidanze patologiche e 6,5 nelle gravidanze fisiologiche.

Per quanto concerne le ecografie, sono state effettuate in media 4,8 ecografie per ogni donna con valori individuali variabili tra 2 e 10. Per il 57% delle gravidanze, si è evidenziato un numero di ecografie superiore a 3, valore raccomandato dai protocolli di assistenza alla gravidanza del Ministero della Salute (vedi Tab. 6.6).

Nell'ambito delle tecniche diagnostiche prenatali invasive, due donne sono state sottoposte ad amniocentesi (età: 23 e 24 anni), mentre nessuna ha eseguito l'esame dei villi coriali o la funicolocentesi.

Decorso della gravidanza

L'incremento ponderale in gravidanza è stato compreso tra 3.5 Kg e 26 Kg (11,6±6).

Nel decorso delle 35 gravidanze da noi prese in considerazione si sono verificate le seguenti complicanze:

3 minacce di aborto ( di cui uno alla 20° settimana di gestazione e uno alla 12° settimana di gestazione)

2 restrizioni di crescita fetale intrauterina (IUGR)

1 polidramnios

3 rotture premature di membrane

1 distacco di placenta ( verificatosi alla 36° settimana di gestazione)

1 minaccia di parto pretermine.

Il parto

I dati relativi alla durata della gestazione sono stati analizzati suddividendola in tre classi: minore di 37 settimane (parti pretermine), compresa tra 37 e 42 settimane (parti a termine) e maggiore di 42 settimane (parti posttermine).

La percentuale dei parti pretermine è stata pari al 26%, di cui 1 parto avvenuto prima delle 32 settimane e i rimanenti tra le 32 e 36 settimane di gestazione. Il 74% dei parti è stato a termine (vedi Tab. 6.7).

L'88,6% dei parti è stato caratterizzato da una presentazione di vertice e l'11,4% da una presentazione podalica.

Il 42% dei parti è avvenuto in modo spontaneo e il 58% con taglio cesareo (di cui 3 per presentazione podalica del feto, 3 per sieropositività materna per HIV, 2 in donne precesarizzate, 2 per alterazioni cardiotocografiche del battito cardiaco fetale, 1 per mancata progressione della parte presentata, 1 per sofferenza fetale, 1 per rottura intempestiva di membrane e insuccesso della terapia ossitocinica, 1 per titolo anticorpale IgG anti-D elevato) (vedi Tab. 6.8) .

La durata della degenza materna è stata compresa tra 2 e 14 giorni. In due casi la dimissione è avvenuta precocemente per volontà della donna e contro il parere dei sanitari.

Confronto tra il nostro campione e le madri italiane

Confrontando i dati relativi alle madri dipendenti da noi prese in considerazione con quelli della media nazionale riportati dal Ministero della Salute e relativi all'anno 2005[2] si sono messe in evidenze delle discrepanze significative ascrivibili anche alla diversa tipologia di donne valutate (il nostro è uno studio Hospital-based, quello del Mnistero della Salute è uno studio Area-based) (vedi Tab. 6.9).

In particolare si può evidenziare come il nostro campione sia caratterizzato da un livello di istruzione inferiore e da una maggiore percentuale di madri nubili. Inoltre la percentuale di donne casalinghe e disoccupate è maggiore rispetto al valore medio italiano con un minore tasso di occupazione lavorativa.

Per quanto riguarda la compliance alle cure prenatali non si evidenzia una significativa differenza in termini di visite ed ecografie eseguite, anche se le donne nel nostro studio hanno eseguito la prima visita in ritardo rispetto alla media nazionale.

Nel nostro campione il tasso di parti pretermine e di parti cesarei è risultato maggiore e la percentuale di presentazioni fetali podaliche superiore rispetto ai valori medi italiani.

I neonati

La nascita

Non considerando i valori errati o non indicati in cartella clinica tutti i nati hanno riportato un punteggio di Apgar compreso tra 7 a 10 e nessuno è risultato gravemente depresso alla nascita.

In 5 casi è stata necessaria una breve rianimazione alla nascita, eseguita con maschera e Ambu, che si è risolta con un decorso favorevole e rapido inizio dell'attività respiratoria spontanea da parte dei neonati.

In 2 casi l'aspirato gastrico è risultato tinto di meconio e in 1 caso francamente rosso vivo.

Analizzando i dati riportati in cartella clinica relativi ai momenti immediatamente successivi alla nascita si può rilevare come in questo gruppo di neonati sia elevata la prevalenza di disturbi riferibili ad uno scarso adattamento alla vita extrauterina (vedi Tab. 6.10)

Tali disturbi si sono attenuati nei momenti successivi alla nascita fino a scomparire.

Parametri auxometrici alla nascita

Nel campione da noi preso in considerazione 1 neonato ha presentato alla nascita un peso inferiore a 1500 grammi, 13 hanno presentato un peso compreso tra 1500 e 2499 grammi e 21 hanno presentato un peso compreso tra 2500 e 3999 grammi.

10 neonati sono risultati SGA[3] di cui 8 caratterizzati da un peso alla nascita compreso tra il 3° e il 10° percentile e 2 con peso alla nascita inferiore al 3° percentile.

La lunghezza alla nascita e la circonferenza cranica sono state comprese rispettivamente tra 42 cm e 51 cm e tra 28,5 cm e 37 cm: in tutti i casi sono risultate adeguate all'età gestazionale (vedi Tab. 6.11).

Rischio Infettivo

Dal punto di vista infettivo i nati da madre HbsAg+ e HIV+ sono stati sottoposti alla profilassi prevista dopo la nascita e tutti i nati di madre HCV+, HbsAg+ e HIV+ sono stati sottoposti agli esami ematochimici di screening infettivologico.

Madre HCV+: HCV RNA, HCV Ab.

Madre HbsAg+: HBV genoma, HbsAg, HbeAg, Hbs Ab, Hbe Ab, Hbc Ab.

Madre HIV+: HIV RNA, HIV Ab.

In nessun caso si è verificata la trasmissione verticale dell'infezione materna.

Andamento ponderale

Nella popolazione dei neonati da noi esaminati il calo ponderale fisiologico è risultato alterato (vedi Tab. 6.12). Si è infatti messo in evidenza che i neonati hanno raggiunto il peso minimo (57% dei casi) e recuperato il peso presentato alla nascita (60% dei casi) in ritardo rispetto ai valori considerati fisiologici (vedi Fig. 6.1).

Fisiologicamente il calo ponderale maggiore si verifica nelle prime 24 ore e il valore ponderale minimo viene raggiunto in 3°-4° giornata di vita postnatale: nel nostro campione 20 neonati hanno raggiunto il peso minimo in ritardo rispetto al limite fisiologico e in particolare dalla 6° alla 13° giornata di vita.

Anche il recupero ponderale è stato significativamente più lento; questo normalmente si verifica entro il 7° giorno di vita e viene considerato fisiologico entro le due settimane di vita: su 35 neonati 21 hanno recuperato il peso presentato alla nascita tra il 16° e il 32° giorno di vita.

L'entità del calo ponderale, generalmente pari al 6-7% ma considerata fisiologica fino al 10% del valore corrispondente al peso alla nascita, è risultata adeguata nella maggior parte dei casi: solo 6 neonati, di cui 3 a termine e 3 pretermine, hanno presentato un calo ponderale di entità superiore al 10% e compreso tra il 12% e il 13%.

Figura 6.1 Andamento ponderale durante la degenza.

SAN

I neonati che era già noto prima della nascita fossero stati esposti in utero a una o più sostanze stupefacenti sono stati gestiti fin dall'inizio in modo specifico adottando i procedimenti diagnostici e terapeutici adeguati alla loro situazione di potenziali astinenti.

Nei casi in cui l'assunzione di sostanze da parte della madre non fosse nota ai medici al momento della nascita l'evidenza di un'esposizione intrauterina alle droghe si è concretizzata solo dopo l'inizio delle manifestazioni cliniche neonatali e dopo aver escluso tutte le altre possibili cause quali infezioni o patologie endocrino-metaboliche. In caso di sospetto di tossicodipendenza materna, analizzando in modo specifico la sintomatologia neonatale e mettendo in correlazione il momento di insorgenza delle manifestazioni cliniche con la nascita, si è deciso di analizzare le urine neonatali alla ricerca dei cataboliti delle principali sostanze stupefacenti: oppioidi, cocaina, cannabinoidi, farmaci quali benzodiazepine. E' stata così identificata la presenza dei cataboliti urinari delle droghe e identificata la reale causa della sintomatologia neonatale. A questo punto, i neonati sono stati gestiti in modo specifico ed è stata formulata la diagnosi di sindrome di astinenza neonatale.

E' da sottolineate che nel momento in cui si sono interrogate in modo specifico le madri circa i risultati dell'esame delle urine neonatali, non sempre si è ottenuta immediatamente la conferma e l'ammissione dell'assunzione di droghe, con conseguenti notevoli problemi dal punto di vista organizzativo e legale.

Tutti i neonati esposti in utero a droghe sono stati considerati a rischio di sviluppare la SAN e di conseguenza monitorati strettamente dal punto di vista clinico dal personale infermieristico e medico.

32 neonati hanno manifestato una sintomatologia astinenziale nei giorni successivi alla nascita.

Il metodo utilizzato per identificare e quantificare la gravità della sintomatologia è stato il punteggio di Finnegan che è stato riportato in cartella solo in 29 casi. Nei rimanenti 6 casi non accompagnati dal Finnegan, attraverso lo studio dei dati riportati in cartella clinica, e relativi alla degenza neonatale, si è evidenziato in 3 casi la presenza di una sintomatologia compatibile con quella astinenziale e omogenea come caratteristiche qualitative con quella presentata dai neonati caratterizzati dall'esecuzione del Finnegan.

Purtroppo non è stato possibile quantizzare la gravità della sintomatologia in questo gruppo che non è stato per tanto considerato da noi nella valutazione della severità della SAN.

Nei casi in cui il Finnegan è stato eseguito il personale medico e infermieristico ha rilevato due ore dopo la nascita e poi ogni 4 ore la presenza dei sintomi e segni riportati nello score assegnando a ciascun item un punteggio da cui è stata poi ottenuta la somma finale per ciascuna rilevazione eseguita.

La sintomatologia è iniziata nella maggior parte dei casi precocemente: 17 neonati hanno presentato i primi sintomi in prima giornata di vita, 13 tra la seconda e la quarta giornata di vita e solo 2 dopo la prima settimana di vita.

La sindrome di astinenza ha avuto una durata compresa tra 2 e 44 giorni (vedi Fig. 6.2).

Figura 6.2 Decorso temporale della sindrome di astinenza neonatale.

La tipologia di sintomi e segni manifestati è stata omogenea tra i neonati, con una maggiore prevalenza di disturbi della sfera neurologica e neurovegetativa rispetto a quella gastroenterica (vedi Tab. 6.13).

Considerando i valori soglia prestabiliti (punteggio di Finnegan 2 volte in successione pari o superiore a 15 oppure 3 volte in successione pari o superiore a 10), 5 neonati hanno manifestato una sindrome di astinenza lieve mentre 24 hanno presentato una sindrome di gravità severa di cui 15 per 1 o 2 giorni mentre 9 hanno manifestato una sindrome astinenziale severa per più di 3 giorni durante la degenza (vedi Tab. 6.14).

L'elettroencefalogramma, eseguito in 20 neonati, non ha messo in rilievo alterazioni significative: si sono rilevati solo leggeri tratti di dismaturità ma l'attività di fondo è risultata adeguata all'età gestazionale.

In 4 neonati è stata eseguita la valutazione neuropsichiatrica attraverso lo studio dei general movements e sono stati segnalati pattern patologici:

1. in un neonato la motricità spontanea è risultata caratterizzata da un repertorio povero con movimenti prevalentemente crampiformi e sincroni;
2. in un neonato si è messo in evidenza la presenza di startles[4] e tremori fini;
3. in un neonato si è rivelata la presenza di mioclonie agli arti inferiori e un quadro di irrequietezza e irritabilità;
4. in un neonato la motricità è stata caratterizzata da movimenti bruschi e sequenze non sufficientemente ricche. Si è inoltre messo in evidenza un evidente stato di ipereccitazione caratterizzato da clono bilaterale e iperreflessia agli arti bilateralmente.

Il trattamento della sindrome di astinenza neonatale si è basato su una terapia di supporto e una terapia farmacologica.

L'alimentazione dei neonati è stata iniziata precocemente e si è provveduto a far succedere i pasti, ipercalorici, con frequenza elevata. Particolare attenzione è stata riservata allo stato di cute e mucose e gli eventuali squilibri idroelettrolitici sono stati risolti attraverso la somministrazione di liquidi e eletroliti.

Allo scopo di evitare un'accentuazione della sintomatologia astinenziale si è provveduto ad evitare eccessive stimolazioni ambientali ai neonati, limitando le manovre diagnostiche che potessero incrementare lo stato di eccitabilità quali i prelievi e le stimolazioni tattili non strettamente necessarie.

Tutti i neonati che hanno manifestato la sintomatologia astinenziale sono stati sottoposti alla terapia farmacologica specifica: in tutti i casi si è somministrato un barbiturico, il Fenobarbitale (GARDENALE©), per via parenterale. La terapia farmacologica è stata iniziata tra la prima e la sesta giornata di vita con una dose compresa tra 4 mg/kg e 23 mg/kg x 2/die senza differenze significative in relazione al tipo di droga assunta dalla madre in gravidanza. Il dosaggio farmacologico è stato progressivamente diminuito in base alle condizioni cliniche del neonato fino a sospenderlo completamente. La durata della terapia farmacologica è stata molto variabile: da 9 fino a 148 giorni.

Patologie associate

15 neonati hanno presentato oltre la sintomatologia astinenziale ulteriori complicanze durante la degenza (vedi Tab. 6.15).

Agli esami strumentali eseguiti durante la degenza sono state evidenziate anomalie e reperti patologici in 22 casi (vedi Tab. 6.16).

Durata della degenza neonatale

La durata della degenza neonatale è stata compresa tra 5 e 148 giorni.

Confronto tra neonati esposti in utero a tipologie di droghe diverse

Paragonando i parametri clinici dei gruppi di neonati esposti in utero a sostanze diverse abbiamo evidenziato la presenza di differenze statisticamente significative in relazione alla dose di metadone assunta e all'abuso di oppioidi.

I neonati esposti in utero ad alte dosi di metadone (pari o superiori a 40 mg/die) hanno presentato rispetto ai neonati esposti a dosi inferiori un punteggio di Finnegan di gravità severa per un più elevato numero di giorni di degenza (p=0.003), un calo ponderale di entità maggiore (p=0.026) e una degenza significativamente più lunga (p=0.017). Non si sono evidenziate differenze significative per le altre variabili prese in considerazione (vedi Tab. 6.17).

I neonati esposti in utero agli oppiodi sono stati caratterizzati da un trattamento di durata significativamente maggiore rispetto ai non esposti (p=0,014) e da una degenza più lunga (p=0,008). Non si sono evidenziate differenze significative per le altre variabili prese in considerazione (vedi Tab. 6.18).

Non si sono messe in evidenza differenze significative per quanto riguarda gli altri parametri e le altre tipologie di droga assunta dalla madre (vedi Tab. 6.19).

Considerando i neonati esposti in utero al fumo di sigaretta non si sono evidenziate differenze significative rispetto ai neonati non esposti. Inoltre non si è riscontrata la presenza di differenze significative tra i neonati esposti a un numero di sigarette giornaliere pari o superiore a 15 e i neonati esposti ad un numero di sigarette giornaliere inferiore (vedi Tab. 6.20).

Le placente

Le placente analizzate dal punto di vista anatomopatologico sono state 24: nei rimanenti 11 casi l'esame non è stato eseguito, nonostante ne sussistessero le indicazioni (34 madri tossicodipendenti, 1 madre alcolista, 1 sofferenza fetale, 1 parto prematuro <36 settimane di gestazione, 3 sepsi neonatali, 4 neonati SGA). Delle 24 placente esaminate 21 sono state esposte in utero al metadone, 15 sono state esposte al fumo di tabacco, 13 sono state esposte agli oppioidi, 4 sono state esposte alle benzodiazepine, 3 sono state esposte alla cocaina, 1 è stata esposta ai cannabinoidi, 1 è stata esposta all'alcol e in un caso non è nota la tipologia di droga assunta dalla madre (vedi Tab. 6.21).

Le placente hanno presentato un peso compreso tra 350 g e 980 g; il rapporto tra peso placentare e peso neonatale è risultato compreso  tra 0.17 e 0.4 (vedi Tab. 6.22).

Delle placente analizzate, 21 sono risultate patologiche mentre le rimanenti 3 non hanno riportato lesioni rilevanti.

Le lesioni anatomopatologiche riscontrate sono le seguenti.

1. Ipossia cronica del disco coriale (14 placente): di grado lieve, moderato e severo.

-        Infarti placentari (4 placente): in numero variabile da 1 a 2 per placenta e con un diametro massimo compreso tra 2,2 cm 6 cm.

-        Alterata maturazione e ipervascolarizzazione dei villi coriali (2 placente).

-        Fibrina nello spazio sub subcorionico e subamniotico del versante fetale del disco placentare (9 placente).

-        Fibrina perivillosa nel versante materno del disco placentare (12 placente).

-        Necrosi fibrinoide e ialinosi perivillare (2 placente).

-        Sclerosi marginale del versante materno del disco coriale (2 placente).

-        Emorragia intraparenchimale di Klein (1 placenta).

2. Ematomi retroplacentari (9 placente): in numero variabile da 1 a 3 per placenta e con un diametro massimo compreso tra 2 cm e 8 cm.
3. Aree depresse nel versante materno del disco placentare (5 placente).
4. Flogosi (4 placente).

-        Corioamniosite (3 placente): di grado lieve e moderato.

-        Funisite (1 placenta): di grado lieve e accompagnata da segni di distress subacuto e trombosi iniziale della vena ombelicale.

5. Sofferenza intrauterina subacuta (3 placente).

-        segni di distress subacuto della membrana amniocoriale (2 placente).

-        Membrane amniocoriali tinte di meconio (3 placente).

In tre casi si è inoltre riscontrato la presenza di liquido amniotico di colore alterato: in due casi tinto di verde e in un caso ematico.

Applicando a tali referti anatomopatologici lo score da noi elaborato abbiamo ottenuto i seguenti punteggi: 0 (3 casi), 1 (4 casi), 2 (11 casi), 3 (1 caso), 5 (4 casi) e 6 (1 caso) (vedi Tab. 6.23 e 6.24).

Confronto tra placente esposte in utero a tipologie di droghe diverse

Confrontando gli score delle placente esposte in utero a tipologie di droghe diverse si è rilevata la presenza di una differenza statisticamente significativa in relazione alla dose di metadone assunta dalla donna in gravidanza: le placente esposte a una dose di farmaco pari o superiore a 40 mg/die hanno presentato uno score placentare maggiore rispetto a quelle esposte a dosi inferiori (p=0,034). Non si sono invece messe in evidenza differenze significative per quanto riguarda gli altri gruppi di placente messi a confronto (vedi Tab. 6.25).

Correlazione tra score placentare e outcome neonatale

Abbiamo distinto i neonati in base allo score placentare e per ciascun neonato abbiamo considerato sia il punteggio di Finnegan ottenuto quotidianamente in valore assoluto che, nel caso di gravità severa, il numero di giorni in cui la sintomatologia è risultata severa (vedi Tab. 6.26 e 6.27).

-        I neonati il cui score placentare è risultato pari a 0 hanno manifestato una sintomatologia astinenziale severa in tutti i casi ma solo per 1 giorno dell'intera durata della degenza in reparto.

-        I neonati caratterizzati da uno score pari a 1 o 2 hanno presentato una sindrome di astinenza lieve nel 33% dei casi e severa nel 67 % dei casi. Questi ultimi hanno manifestato una sintomatologia grave solo per 1 o 2 giorni durante la degenza.

-        I neonati il cui score placentare è stato pari o superiore a 3 hanno manifestato in tutti i casi per un numero di giorni superiore a 3 una sintomatologia di entità severa.

Analizzando i dati raccolti abbiamo messo in evidenza una differenza statisticamente significativa nella gravità della sintomatologia astinenziale tra i neonati il cui score placentare è risultato basso (compreso tra 0 e 2) e i neonati caratterizzati da uno score medio-alto (pari o superiore a 3) (p=0,001) (vedi Tab. 6.28).

Nessuna differenza è risultata invece in termini di gravità della SAN tra i neonati che hanno presentato uno score pari a 0 (le cui placente sono risultate cioè sane), e quelli in cui lo score placentare è risultato pari a 1 o 2 (vedi Tab. 6.29).

Confrontando i tre gruppi di neonati caratterizzati da valori di score placentari diversi (0, 1-2, ≥ 3), non abbiamo evidenziato alcuna differenza significativa in termini di incremento ponderale materno in gravidanza, età gestazionale, peso neonatale alla nascita, peso placentare, indice placenta/feto, andamento ponderale, momento di esordio e tipologia di manifestazioni cliniche della SAN, momento, dose di inizio e durata della terapia farmacologica, durata della degenza materna e neonatale (vedi Tab. 6.30).

7. DISCUSSIONE

Durante la vita intrauterina tutti i comportamenti materni possono ripercuotersi sullo sviluppo embriofetale: l'abuso di sostanze, legali e non, da parte della madre in gravidanza rappresenta una delle situazioni più delicate e difficili da gestire perchè in grado di influenzare negativamente tutti gli aspetti della gravidanza.

Il rischio associato a tale comportamento non deriva infatti solo dagli effetti diretti e indiretti che ciascuna droga può esercitare sul decorso gravidico ma è in realtà globale in quanto interessa ogni ambito della gravidanza: dalla diagnosi, spesso tardiva, alla scarsa compliance alle cure prenatali, alla maggiore frequenza di patologie materne.

Tutto questo si ripercuote inevitabilmente sul prodotto del concepimento, condizionando, spesso in modo irreversibile, il suo sviluppo. Inoltre, una volta terminata la gestazione, e reciso il cordone ombelicale, finisce il collegamento diretto tra madre e feto ma non viene meno l'influenza negativa della tossicodipendenza che invece continua, esplicandosi sul neonato che risulta esposto al rischio di crisi di astinenza e di malattie infettive.

La donna tossicodipendente si differenzia per molti aspetti dalla madre tipo e tali differenze possono influenzare significativamente il decorso gravidico.

Le pazienti tossicodipendenti da noi prese in considerazione sono risultate in elevata percentuale nubili, separate, divorziate e spesso non accompagnate dal padre rivelando quindi una situazione familiare e sociale non adeguata all'accoglienza del neonato e alla crescita futura del bambino. Il livello di istruzione, dato significativo in quanto in grado di influenzare sia l'accesso ai servizi sia le strategie di assistenza verso il feto ed il neonato, è risultato di livello medio-basso in una percentuale elevata di donne e l'analisi della situazione lavorativa ha rivelato una elevata quota di donne disoccupate o in cerca di primo lavoro e di casalinghe e una bassa percentuale di donne con occupazione lavorativa stabile. In analogia a quanto affermato nella parte introduttiva della tesi nel nostro campione si è messo in evidenza la presenza di patologie infettive (epatiti virali e AIDS) e psichiatriche (anoressia, bulimia, depressione maggiore e disturbo bipolare) in grado di influenzare il benessere fetale e neonatale. Anche se in nessun caso si è verificata la trasmissione verticale dell'infezione materna, le patologie infettive hanno comunque influito sulla gestazione: la necessità di trattare le madri HIV+ e i neonati corrispondenti con i protocolli antiretrovirali previsti,  la tendenza a eseguire il parto cesareo nelle madri HIV+ e HCV+, l'esigenza di evitare l'allattamento al seno dei neonati nati da madre HIV+, la necessità di eseguire la profilassi attiva e passiva nei nati da madre HbsAg+  sono alcuni esempi di come tali patologie possano avere effetto diretto e indiretto sul decorso gravidico. Anche le patologie psichiatriche possono aver avuto un'influenza significativa sullo sviluppo del prodotto del concepimento soprattutto per quanto riguarda i trattamenti farmacologici che ad esse sono stati associati (Benzodiazepine, Valproato di sodio e Carbonato di litio). Nel nostro campione, a differenza di quanto riportato in letteratura,  la compliance alle cure prenatali è stata ottimale anche se si è messo in evidenza un certo ritardo nell'inizio dei protocollo di screening previsti dal Ministero della Salute.

Tali aspetti inerenti la situazione materna possono, insieme all'azione diretta delle sostanze di abuso, aver influito in modo significativo sull'outcome fetale e neonatale.

L'utilità di poter prevedere la gravità dell'outcome neonatale e in modo particolare la severità della sintomatologia astinenziale attraverso l'elaborazione di uno score predittivo, consisterebbe nella possibiltà di individuare poco dopo la nascita i neonati che dovranno essere gestiti in modo più specifico e che probabilmente necessiteranno di un trattamento farmacologico caratterizzato da dosi e durata maggiori. Analizzando i dati riguardanti la terapia eseguita nei neonati astinenti si può infatti evidenziare una certa omogeneità nella gestione terapeutica e in modo particolare nella dose iniziale del trattamento farmacologico eseguito. Sulla base di uno score predittivo la terapia e l'intera gestione del neonato a rischio potrebbero essere invece personalizzati sulla base di quanto grave è stato l'effetto delle droghe sul feto.

Durante la gravidanza la placenta si sviluppa parallelamente al feto e inevitabilmente risente delle stesse influenze negative che si ripercuotono sul prodotto del concepimento in quanto parte integrante di esso. L'analisi anatomopatologica di tale annesso embriofetale potrebbe diventare quindi uno strumento di importanza significativa nelle gravidanze complicate dall'abuso di sostanze, in quanto in grado di mettere in evidenza in modo indiretto le conseguenze del comportamento d'abuso materno sul feto e, sulla base della loro gravità, formulare un giudizio prognostico sul futuro outcome neonatale e in particolare sulla gravità della sintomatologia astinenziale del neonato.

Mettendo in relazione lo stato di salute placentare, espresso tramite lo score, con i parametri neonatali  abbiamo evidenziato l'esistenza di una differenza statisticamente significativa nella severità della sintomatologia astinenziale, quantificata tramite il punteggio di Finnegan, tra il gruppo di neonati il cui score placentare è risultato compreso tra 0 e 2 e il gruppo caratterizzato da uno score pari o superiore a 3 (p<0,001): i neonati il cui score placentare è risultato pari o superiore a 3 hanno presentato infatti una SAN più grave rispetto ai neonati caratterizzati da un valore di score placentare inferiore.

La possibilità di utilizzare lo score placentare come parametro predittivo del futuro outcome neonatale viene confermata dall'analogia esistente tra i gruppi di placente e neonati esposti in utero a dosi di metadone diverse: sia le placente che i neonati esposti a una dose di farmaco pari o superiore a 40 mg/die hanno presentato un outcome peggiore, in termini di score (p=0,034) e durata della SAN severa (p=0,003),  rispetto a quelli la cui esposizione è stata più lieve.

Tali risultati non hanno importanza solo ai fini del nostro studio, ma potrebbero essere un incentivo a modificare l'atteggiamento futuro nei confronti della placenta, ad oggi poco sfruttata realmente nella pratica clinica. Infatti, come evidenziato anche dai nostri dati, nell'ambito delle gravidanze complicate dalla tossicodipendenza materna, non è possibile prevedere l'outcome neonatale sulla base del tipo di sostanza assunta sia perchè tale informazione è spesso incompleta e non affidabile, sia perchè è difficile mettere in evidenza una differenza significativa tra i neonati esposti in utero a sostanze diverse, in quanto non è possibile controllare tutte le variabili ambientali in grado di influenzare il risultato. La placenta rappresenta da questo punto di vista fonte di un'informazione trasparente, in grado di riflettere ciò che realmente è avvenuto in utero e soprattutto la gravità della sofferenza che il feto ha subito ad opera delle droghe.

8. CONCLUSIONI

L'esistenza di una correlazione significativa tra lo score placentare da noi proposto e la gravità della sindrome di astinenza neonatale ci consente di incentivare un utilizzo più frequente e soprattutto più consapevole dell'analisi anatomopatologica della placenta nell'ambito delle gravidanze complicate dalla tossicodipendenza materna.

Come prospettiva futura ci proponiamo di correlare lo score da noi elaborato all'outcome neonatale conseguente ad altre gestazioni a rischio quali quelle caratterizzate da ipertensione arteriosa materna, malattie autoimmuni materne o situazioni patologiche materne o fetali predisponenti allo sviluppo di nati IUGR, in modo da valutare se anche in quei casi sussiste un suo ruolo predittivo.

Sulla base di tali prospettive lo score placentare potrebbe diventare in futuro un indice che, affiancato a quelli già utilizzati dal neonatologo, come l'Apgar o il peso alla nascita, consentirebbe di correlare meglio l'outcome del neonato con la vita intrauterina.

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