Generalita sulle malattie genetiche

GENERALITA SULLE MALATTIE GENETICHE

Le malattie genetiche sono malattie causate da un'alterazione del patrimonio genetico (DNA) che, nella maggior parte dei casi sono ereditarie. Non tutte queste patologie sono trasmesse alle generazioni successive in quanto il patrimonio genetico di un individuo può subire modificazioni, mediante fattori esterni (es.: radiazioni nucleari), anche dopo la nascita e, se queste mutazioni non coinvolgono le cellule germinali (spermatozoi nel maschio e ovuli nella femmina), la persona che ne è portatore non la trasmetterà ai propri figli. È questo il caso del cancro, malattia genetica in genere non ereditaria.

Le malattie genetiche si possono dividere in monogeniche o mendeliane (alterazione di un singolo gene), cromosomiche (alterazione del numero o della struttura di uno o più cromosomi), multifattoriali (concorrono più geni ed intervengono fattori esterni affinché si instauri la malattia); a queste si aggiunge una categoria particolare, quella delle malattie mitocondriali.

Ereditarietà monogenica

Molte malattie ereditarie dell'uomo sono determinate da mutazioni in singoli geni e sono quindi trasmesse come caratteri monogenici.

In questo le malattie monogeniche si differenziano da quelle multifattoriali, ma questa distinzione non è così netta, perché molte malattie monogeniche presentano sintomi che variano - per tipo e gravità - da individuo a individuo, spesso per la presenza di geni modificatori diversi.

Le malattie monogeniche si possono trasmettere con tre modalità diverse:

-Autosomica dominante: Si verifica quando la presenza di un solo allele alterato è sufficiente per dare origine alla malattia. La malattia quindi si manifesta sia negli individui eterozigoti che omozigoti.

E' come se l'allele alterato dominasse su quello normale, per questo si parla di trasmissione dominante. Per questa modalità di trasmissione non esistono portatori sani.

Si dice autosomica per differenziarla dalla trasmissione legata all' X.

-Autosomica recessiva: Perché si verifichi la malattia è necessario che entrambi gli alleli siano alterati. La malattia quindi si manifesta solo negli individui omozigoti, mentre gli eterozigoti sono portatori sani. Si dice autosomica per differenziarla dalla trasmissione legata alla X.

-Legata all' X: Si verifica quando l'alterazione riguarda geni contenuti nel cromosoma X. In questo caso- a differenza della trasmissione autosomica - le probabilità di ammalarsi sono diverse nei maschi e nelle femmine.

Le femmine eterozigoti in genere sono portatrici sane; i maschi eterozigoti -che in questo caso si dicono emizigoti - si ammalano.

Non esistono maschi portatori sani.

Lo studio dell'albero genealogico permette in molti casi di distinguere tra questi diversi meccanismi ereditari individuando il modello di trasmissione di una determinata malattia monogenica.

Eredità Cromosomica

Le malattie causate da anomalie cromosomiche sono tra le più importanti cause di morte prenatale o di malattie congenite. Esse derivano da variazioni nel numero o nella struttura dei cromosomi.

La presenza di un cromosoma soprannumerario è detta trisomia (es. trisomia 21 o sindrome di Down). Al contrario, la mancanza di un cromosoma è detta monosomia (es. sindrome di Turner).

Anomalie cromosomiche da modificazioni della struttura cromosomica

Le anomalie di struttura dei cromosomi hanno origine da rotture o da un alterato ricongiungimento allorché un cromosoma subisce una rottura.

La più tipica anomalia strutturale è la delezione, ossia la perdita di una porzione più o meno grande di cromosoma (es. sindrome del 'crì du chat' da delezione del braccio corto del cromosoma 5).

A volte, come conseguenza di una rottura di una porzione di cromosoma si ha il trasferimento di questa parte su un altro cromosoma: questa anomalia è detta traslocazione. Se con questo riarrangiamento non viene perso DNA i soggetti eterozigoti sono clinicamente normali.

Eredità Multifattoriale

La maggior parte dei caratteri dell'essere umano non segue la trasmissione Mendeliana, ma è determinata dall'intervento di più geni, che spesso interagiscono con l'ambiente. Questi caratteri, a differenza di quelli monogenici, non sono facilmente riconoscibili con l'analisi dell'albero genealogico.

Sono molti i difetti congeniti e le malattie dell'adulto che vengono ereditati come caratteri multifattoriali. I fattori che concorrono a determinare la manifestazione del carattere si chiamano fattori di suscettibilità. Quando il numero dei fattori di suscettibilità di una malattia supera un determinato valore detto soglia la patologia ad essi legata comparirà.

Il numero di persone che superano il valore soglia definiscono la cosiddetta prevalenza della malattia nella popolazione.

Nel caso di matrimonio tra consanguinei il numero medio dei fattori di suscettibilità di una determinata malattia è superiore a quello del resto della popolazione.

Un numero elevato di persone affette da una determinata malattia in una stessa famiglia, o la particolare gravità di essa, indica la presenza, in quella famiglia, di un numero relativamente elevato di fattori di suscettibilità.

Eredità Mitocondriale

I mitocondri sono dei corpuscoli contenuti nel citoplasma della cellula che contengono un proprio DNA, che possiede caratteristiche differenti dal DNA contenuto nel nucleo della cellula stessa:

• è soggetto a mutazioni spontanee più frequentemente;
• possiede meccanismi di riparazione poco efficaci;
• è presente in oltre un migliaio di copie in ogni cellula;
• viene trasmesso con eredità materna non mendeliana;

In questo tipo di ereditarietà l'espressione della malattia è in funzione della quantità di genomi mutati presenti in ciascun organo e dalla dipendenza dell'organo dai processi ossidativi i quali vengono proprio svolti nei mitocondri.

Il cuore, i muscoli ed il cervello sono pertanto gli organi più spesso colpiti da una malattia con eredità mitocondriale.

Poiché il DNA mitocondriale interagisce con il DNA nucleare si possono distinguere tre gruppi di malattie mitocondriali geneticamente determinate:

• dovute a difetti del DNA nucleare;
• dovute a difetti del DNA mitocondriale;
• dovute a difetti di 'comunicazione' tra i due genomi;