Nitroderivati

Nitroderivati

L'ossido nitrico è in grado di indurre vasodilatazione. A livello fisiologico, la sintesi di NO avviene ad opera dell'enzima ossido nitrico sintasi, che esiste in tre isoforme:

NOS I neuronale, calcio dipendente, si trova nei neuroni, astrociti, muscolo scheletrico, epitelio gastrico e polmonare, macula densa renale;

NOS II inducibile, calcio indipendente, si trova in monociti, macrofagi, microglia, inducibile in endotelio, muscolo liscio e cardiaco, cheratinociti, epatociti e mastociti;

NOS III endoteliale, calcio dipendente, si trova a livello dell'endotelio, dell'epitelio renale, miociti cardiaci, linfociti T e B, epatociti.

L'NO stimola un recettore accoppiato a guanilato ciclasi, con formazione di cGMP ed attivazione di protein chinasi cGMP-dipendenti (PKG). La PKG fosforila ed inibisce l'attività della fosfolipasi C e del recettore per IP₃. Viene così inibito l'ingresso del calcio dai canali SMOC e VOCC, inoltre viene stimolata l'estrusione di calcio dal citosol per attivazione dello scambiatore Na⁺/Ca²⁺ e della Ca²⁺-ATPasi. La concentrazione citosolica di calcio si riduce. Inoltre la PKG fosforila la fosfatasi della catena leggera della miosina, che a sua volta va a defosforilare la miosina, impedendone così l'interazione con l'actina. Il risultato finale è il rilasciamento della muscolatura liscia vasale, con vasodilatazione in tutti i distretti vascolari, con azione principale sul circolo coronarico.

I nitroderivati più utilizzati sono:

a)   Isosorbide dinitrato

b)   Isosorbide-5-mononitrato

c)   Nitroglicerina

I nitroderivati sono farmaci vasodilatatori largamente utilizzati nelle sindromi anginose e nell'infarto miocardico. Gli effetti dei nitroderivati sono prevalentemente indipendenti dall'endotelio. I nitrati organici sono denitrificati a NO attraverso passaggi enzimatici che richiedono gruppi ridotti SH. NO può essere convertito in nitrosotiolo, R-S-NO₂, in grado di generare direttamente NO, come pure di stimolare la guanilato ciclasi ed aumentare la produzione di cGMP. Il sodionitroprussiato non necessita di gruppi sulfidrilici per la genesi di NO.

EFFETTI FARMACOLOGICI: I nitroderivati rilassano i muscoli lisci vasali di vene, arterie, arteriole di tutti i distretti vascolari, comprese le coronarie. Riducono il precarico ed il postcarico per riduzione delle resistenze periferiche, dilatazione delle arteriole, riduzione del ritorno venoso. Infine riducono il lavoro cardiaco ed il consumo di ossigeno, migliorando la perfusione cardiaca in diastole con aumento del flusso coronarico.

I nitroderivati stimolano l'attività delle ciclossigenasi cGMP-indipendenti. In assenza di una adeguata attività della via L-arginina-NOS, la COX può essere attivata da farmaci donatori di NO. L'attivazione della COX porta anche alla sintesi di fattori ad azione vasocostrittrice. Inoltre gli endoperossidi, il trombossano A₂ e l'ossigeno possono reagire con l'NO e dar luogo a perossinitrito ONOO.

Isosorbide dinitrato e isosorbide-5 mononitrato

Viene somministrato per via sublinguale con tempo di 6 minuti per raggiungere il picco plasmatico. Il farmaco viene metabolizzato e dapprima denitrato e poi trasformato in composto glucuronide. I metaboliti denitrati, l'isosobide-2 e l'isosorbide-5 mononitrato, hanno un'emivita più lunga.

L'isosorbide-5 mononitrato è disponibile sotto forma di compresse, non va incontro a metabolismo di primo passaggio e presenta un'emivita più lunga.

Nitroglicerina

A seguito di somministrazione, il picco si osserva entro 4 minuti. Tuttavia tale composto va incontro ad esteso metabolismo di primo passaggio, ed è per questo che si preferisce la somministrazione sublinguale o per iv. La terapia deve essere iniziata prescrivendo sempre la dose minima efficace. Sono disponibili varie formulazioni, che ne prolungano l'effetto.

USI CLINICI: I nitroderivati sono utilizzati per il trattamento della sintomatologia dell'angina. Nelle sindromi ischemiche, la nitroglicerina per via sublinguale o endovenosa è il farmaco di elezione per la crisi acuta. L'isosorbide dinitrato e 5-mononitrato, che non sono soggetti a metabolismo di primo passaggio, sono indicati per la profilassi per via orale o transdermica. Il meccanismo primario è la rapida diminuzione della pressione sistolica seguita da dilatazione delle coronarie.

Nell'infarto al miocardio, i nitroderivati hanno un ruolo importante nelle sindromi anginose, ma anche nel post-infarto, dove riducono la dilatazione ventricolare sinistra ed il rimodellamento cardiaco. Sono particolarmente utili nei pazienti con disfunzione ventricolare sinistra ed insufficienza cardiaca congestizia in pazienti in cui la somministrazione di β-bloccanti o calcio-antagonisti è controindicata. Il range della posologia media di nitroglicerina per iv con pompa di infusione è di 30-140 µg/ml. La dose va individualizzata e titolata sui parametri emodinamici del singolo paziente. È valida l'associazione con ACE-inibitori.

EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: I nitroderivati sono in genere farmaci ben tollerati, ma sono controindicati nell'ipotensione, nella cardiopatia ipertrofica ostruttiva, nella stenosi aortica, nelle gravi anemie e nell'ipertensione endocranica. Inoltre possono causare:

Ipotensione posturale;

Ipotensione grave se associati ad inibitori delle PDE₅, come il sildenafil. Le PDE sono molto importanti nello stoppare la segnalazione ad opera dei nucleotidi ciclici. Siccome il sildenafil e composti analoghi le inibiscono, e siccome i nitroderivati abbassano la pressione incrementando la sintesi di cGMP, questa combinazione potrebbe determinare gravi crisi ipotensive;

Tachicardia riflessa;

Cefalea e vampate di calore, molto frequenti, dovute all'eccessiva vasodilatazione;

Infrequente, metaemoglobinemia.

Infine, la somministrazione prolungata di nitroderivati produce tolleranza agli effetti vasodilatatori, con necessità di aumentare le dosi o di adottare un diverso regime di intervalli terapeutici. Sono stati proposti vari meccanismi per giustificare tale tolleranza:

Deplezione dei gruppi SH: inadeguata formazione di gruppi ridotti SH, necessari per la trasformazione dei nitrati organici a NO;

Attivazione neuro-ormonale contro-regolatrice: aumento della secrezione di catecolamine, aumento dell'attività della renina con attivazione del SRAA, con vasocostrizione e ritenzione idrica;

Variazione del volume plasmatico: aumento della volemia dovuto alla riduzione della pressione di filtrazione capillare;

Down-regulation del recettore dei nitrati: ossidazione dei gruppi SH, con formazione di ponti sulfidrilici con modificazione della conformazione del recettore;

Desensibilizzazione della guanilato ciclasi: mancata o inadeguata formazione di cGMP.