Farmacoterapia della morbo di parkinson

Farmacoterapia della morbo di Parkinson

I farmaci che attualmente vengono utilizzati per il trattamento del PD sono:

Levodopa;

Antagonisti dopaminergici;

Inibitori COMT;

Inibitori MAO-B;

Anti-muscarinici.

Le terapie disponibili sono in grado di ridurre efficacemente i sintomi parkinsoniani per un certo tempo, ma non hanno effetto sulla progressione della patologia, con la possibile eccezione dei nuovi farmaci agonisti dopaminergici. Al contrario, il metabolismo della dopamina stimolato dalla somministrazione di levodopa porta alla formazione di radicali liberi che possono aggravare la patologia.

Levodopa

La levodopa è il precursore metabolico della dopamina, in grado di attraversare la BBB. La somministrazione è orale, lontano dai pasti per evitare la competizione nell'assorbimento con gli amminoacidi. Il picco di plasmatico viene raggiunto dopo 0,5-2 ore dall'assunzione. La levodopa presenta un'emivita di circa 1-3 ore. Determina la riduzione progressiva dei sintomi parkinsoniani. Gli effetti collaterali sono dovuti alla stimolazione dei recettori dopaminergici periferici, portando ad ipotensione ortostatica, vasodilatazione, stimolazione cardiaca, nausea e vomito.

FARMACOLOGIA CLINICA: Soltanto l'1% della levodopa somministrata raggiunge il cervello. Per aumentarne l'efficacia, la levodopa viene somministrata con inibitori della decarbossilasi degli amminoacidi L-aromatici presente a livello dei tessuti periferici, come la carbidopa e la benserazide. Questi composti non penetrano a livello del SNC. Questa associazione determina:

Aumento della biodisponibilità cerebrale della levodopa;

Riduzione degli effetti collaterali periferici;

Riduzione della dose di levodopa.

L'inibizione della decarbossilasi riduce la sintesi di dopamina a livello periferico, ma fa aumentare la frazione di levodopa metabolizzata dalle COMT periferiche.

Col tempo, l'efficacia terapeutica della levodopa si riduce, fenomeno che è detto wearing off. Per aumentarne l'efficacia bisogna aumentare la dose e la frequenza di somministrazione, ma ciò determina complicanze di tipo tardivo. Tra queste vi sono discenesie e fenomeni di on/off, fenomeni nei quali in alcuni periodi la sintomatologia regredisce alla somministrazione della levodopa, seguita da periodi in cui tale composto non presenta alcun effetto. I fenomeni on/off molto probabilmente sarebbero dovuti alla breve emivita della levodopa e all'aumento dello stress ossidativo indotto dalla somministrazione stessa del composto.

La dose totale giornaliera, 100 mg di levodopa e 25 mg di carbidopa, va somministrata in dosi divise ogni 2-3 ore. Inoltre esistono delle forme farmaceutiche a prolungato rilascio.

La somministrazione di levodopa può causare effetti cardiovascolari dovuti alla stimolazione dei recettori dopaminergici periferici, e comprendono ipotensione ortostatica e aritmie cardiache. Quando viene somministrata con gli inibitori della MAO-A vi è il rischio di gravi crisi ipertensive. Infine nei pazienti anziani può causare disturbi psichici quali allucinazioni, ansia, paranoia ed episodi di mania.

Gli agonisti dopaminergici

Gli agonisti dopaminergici utilizzati nel PD sono:

Derivati dell'ergot;

Farmaci più recenti;

Apomorfina.

Questi composti hanno una serie di vantaggi rispetto alla somministrazione della levodopa:

Non necessitano di attivazione metabolica;

Hanno un'emivita più lunga, circa 8-24 ore;

Non inducono stress ossidativo.

DERIVATI DELL'ERGOT: Tra i derivati dell'ergot quelli maggiormente utilizzati sono:

Bromocriptina, agonista D₂, antagonista parziale D1;

Lisuride, agonista D₂, antagonista D₁;

Pergolide, agonista D₁ e D₂.

Questi composti presentano un buon assorbimento a livello GI. Tuttavia causano disturbi psichici, come sonnolenza ed allucinazioni, ipotensione e disturbi GI. Infine possono dar luogo a gravi reazioni idiosincratiche, come fibrosi polmonare, retroperitoneale e cardiaca. Bisogna controllare periodicamente la funzionalità polmonare e cardiaca.

FARMACI PIU' RECENTI: Questi composti possiedono attività agonista D₂ con scarsa attività D₁. In questa categoria rientrano:

Ropinirolo

Pramipexolo

Questi farmaci sono meglio tollerati e possono essere utilizzati come monoterapia nelle fasi iniziali. Ciò porta ad utilizzare la levodopa in fasi successive, con minori complicanze motorie. Questi composti, inoltre, hanno una durata di azione più lunga, avendo così minori effetti del tipo on/off. Infine questi farmaci agiscono anche sui recettori dopaminergici presinaptici, con una riduzione del rilascio di dopamina. Ciò determina anche una riduzione dello stress ossidativo con possibili effetti ritardanti sulla progressione della malattia.

APOMORFINA: L'apomorfina è un'agonista D₄, agonista parziale D_2,3,5, con una scarsa efficacia sul D₁. Viene somministrata sc, alle dosi di 3-30 mg al giorno in dosi divise. Viene utilizzato soprattutto sotto osservazione medica per episodi "off", non controllati da levodopa o da agonisti dopaminergici.

Presenta gli stessi effetti collaterali degli altri agonisti dopaminergici. L'apomorfina risulta essere un forte emetico, quindi la sua somministrazione richiede l'aggiunta di domperidone, un antagonista D₂ periferico per due giorni. L'utilizzo di antiemetici antiserotoninergici è controindicato per la possibilità di perdita della coscienza, ipotensione e disturbi cardiaci.

Inibitori delle COMT

Questo enzima metabolizza sia la dopamina che la levodopa. Quando la levodopa viene somministrata, circa il 99% va incontro a metabolismo ad opera della decarbossilasi degli amminoacidi L-aromatici. La somministrazione di inibitori di questo enzima, determina un aumento della metabolizzazione da parte delle COMT. Gli inibitori delle COMT bloccano la conversione periferica della levodopa, aumentandone la biodisponibilità a livello del SNC. In questa categoria vi sono:

Entacapone

Tolcapone

L'entacapone inibisce la COMT periferica, mentre il tolcapone inibisce sia quelle periferiche che centrali. Viene così bloccata la conversione della levodopa a 3-ossi-metil-DOPA, con un aumento dell'emivita della levodopa, ed un aumento della frazione che raggiunge il SNC. La somministrazione degli i-COMT avviene sempre con levodopa ed inibitore della decarbossilasi nelle situazioni di wearing off e fenomeni di on/off.

Gli effetti collaterali sono simili a quelli della levodopa con nausea, ipotensione ortostatica, confusione mentale ed allucinazioni. Il tolcapone può causare tossicità epatica anche fatale. Quindi la somministrazione avviene solo in pazienti che non hanno risposto ad altre terapie sotto controllo specialistico.

Inibitori della MAO-B

La MAO-B si trova soprattutto a livello dello striato, mentre entrambe le isoforme, sia la A che la B, si ritrovano a livello periferico e a livello dell'apparato GI. In questa classe rientrano:

Selegilina

Rasagilina

Questi composti vanno ad inibire la MAO-B, bloccando il metabolismo della dopamina nello striato. Questi composti hanno un'azione centrale, non periferica, in quanto non sono inibitori della MAO-A. hanno effetti anti-parkinsoniani lievi, utilizzati in combinazione con il levodopa in PD lieve o moderato. Non presentano effetti neurotrofici e nei pazienti con PD grave possono aggravare i sintomi neurologici e motori di levodopa. La selegilina può essere metabolizzata ad amfetamina, dando come effetti collaterali insonnia ed ansia. Molto frequente è l'associazione con SSRI, tuttavia tale associazione deve essere effettuata con cautela.

Antagonisti dei recettori muscarinici

Questi farmaci un tempo erano largamente utilizzati per il trattamento del PD. I composti utilizzati sono:

Benzatropina

Triensifenidile

Orfenadrina

Amantidina

Benzotropina, triesifenidile (5-15 mg al giorno) e orfenadrina (150-300 mg al giorno) riducono il tono colinergico centrale aumentato nel PD, con modesti effetti sul tremore e la rigidità. Vengono utilizzati nelle sindromi parkinsoniane indotte da farmaci, nel PD iniziale e lieve insieme ad altri farmaci.

Sono controindicati in soggetti affetti da miastenia gravis ed ostruzione gastrointestinale, cautela nei pazienti con problemi cardiovascolari, disturbi psicotici ed ipertrofia prostatica. Presentano effetti collaterali anticolinergici periferici e centrali, con stitichezza, secchezza delle fauci, tachicardia, ritenzione urinaria, sedazione, allucinazioni, alterazioni della memoria.

Amantidina è un farmaco antivirale, con deboli effetti dopaminergici ed anticolinergici. Il meccanismo di azione è incerto. Determina un blocco dei recettori NMDA e viene utilizzata nel PD iniziale e lieve, insieme a levodopa nelle discinesie tardive.

Presenta modesti effetti collaterali: disturbi del sonno, agitazione, nausea, vomito, effetti anticolinergici.

Strategie terapeutiche per la malattia di Parkinson

Nell'iniziare il trattamento devono essere valutate le caratteristiche del paziente e il grado della malattia:

Per il trattamento in soggetti con età superiore 70 anni, senza comorbidità si può iniziare il trattamento con levodopa ed inibitori delle COMT;

Per il trattamento della forma moderata/severa senza problemi cognitivi, può essere attuata la terapia con agonisti della dopamina;

Nella forma lieve e senza problemi cognitivi, può essere intrapresa la sola terapia con inibitori delle MAO-B.

Nel caso in cui la terapia con la levodopa non funzioni, aggiungere dapprima gli inibitori della COMT, successivamente gli agonisti della dopamina e gli inibitori delle MAO-B. Nel caso in cui questi trattamenti non abbiano effetto, ricorrere alla apomorfina. Infine, in extremis, è possibile l'intervento chirurgico.