Farmaci simpaticomimetici

Farmaci simpaticomimetici

Per simpaticomimetico si intende una sostanza che sia in grado di stimolare, con una certa forza, il sistema simpatico, innescando tutta una serie di risposte caratteristiche. Le catecolamine e i farmaci simpatico mimetici sono classificati in diretti, indiretti, misti. I farmaci simpatico mimetici diretti agiscono direttamente sui recettori. I farmaci che agiscono in modo indiretto aumentano la quantità disponibile delle catecolamine endogene. Farmaci invece che inducono sia il rilascio di noradrenalina che la stimolazione diretta del recettore vengono detti ad azione mista. In base ai recettori che vengono stimolati, questa classe di farmaci si suddivide in:

a)     Agonisti non selettivi;

b)     Agonisti β-adrenergici;

c)     Agonisti α₁-adrenergici;

d)     Agonisti α₂-adrenergici.

La risposta di un dato organo alle catecolamine dipende dalla densità e dalla proporzione dei recettori α e β-adrenergici e da risposte omeostatiche organiche. I principali effetti delle catecolamine e dei farmaci simpatico mimetici sono:

Contrazione della muscolatura liscia vasale di cute, mucose e rene;

Rilassamento della muscolatura liscia vasale dei muscoli scheletrici, muscolatura liscia intestinale e bronchiale;

Aumento della frequenza e della forza di contrazione del cuore;

Aumento della glicogenolisi epatica e muscolare;

Modulazione della secrezione di insulina, renina, ormoni ipofisari;

Effetti sul SNC: stimolazione della respirazione e della attività psicomotoria, diminuzione dell'appetito (effetto anoressizzante);

Azione presinaptica con modulazione del rilascio di noradrenalina e acetilcolina.

A seguito di somministrazione orale, le catecolamine hanno una breve durata di azione poiché vengono rapidamente metabolizzate sia dalle cellule intestinali che dal fegato.

Agonisti non selettivi

Gli agonisti non selettivi sono:

Adrenalina;

Noradrenalina;

Amfetamina;

Efedrina;

Dopamina.

Adrenalina

L'adrenalina o epinefrina, una catecolamina endogena, è un potente stimolante di tutti i recettori adrenergici, che determina una serie di risposte riassumibili nel paradigma "combatti o fuggi".

EFFETTI DELL'ADRENALINA: L'adrenalina aumenta la pressione arteriosa sistolica con: aumento della forza di contrazione del miocardio e della frequenza cardiaca (β₁-β₂); vasocostrizione delle arteriole di cute, mucose e rene, costrizione venosa (α₁-α₂). L'adrenalina diminuisce la pressione arteriosa diastolica per diminuzione delle resistenze periferiche a seguito della dilatazione delle arteriole dei muscoli scheletrici (β₂).

I principali effetti cardiaci dell'adrenalina sono:

Accelerazione della depolarizzazione lenta delle cellule del nodo senoatriale;

Attivazione delle cellule pace-maker latenti;

Aumento della conduzione nelle fibre di Purkinje;

Riduzione del periodo refrattario del nodo atrioventricolare.

Il rilascio di adrenalina o la sua somministrazione prolungata, possono causare perdita di tessuto muscolare cardiaco, in quanto induce apoptosi nei miocardiociti.

L'adrenalina ha un duplice effetto legato alla dose somministrata: se questa è piccola si ha una caduta pressoria dovuta alla notevole affinità del recettore vasodilatatore β₂ rispetto al recettore α vasocostrittore. Gli effetti dell'azione dell'adrenali sono diversi a seconda della modalità di somministrazione, sottocute o ie lenta. L'assorbimento dell'A dopo iniezione sc è lento a causa dell'azione vasocostrittrice locale.

L'azione sul sistema vascolare dell'adrenalina viene mediata regolando il lume delle arteriole e degli sfinteri pre-capillari, in misura minore anche quello delle vene. A livello cutaneo si verifica vasocostrizione, con redistribuzione del flusso ematico al tessuto muscolare, dove appunto l'adrenalina innesca una forte vasodilatazione. Tuttavia situazioni metaboliche locali possono, col tempo, determinare una vasodilatazione in quei distretti dove il flusso ematico è stato limitato. Con ciò si vuole sottolineare come l'azione dell'adrenalina, venga, attenuata da risposte omeostatiche.

A livello cerebrale, il flusso resta invariato, mentre a livello renale si verifica una riduzione del flusso, con aumento delle resistenze e diminuita escrezione di Na⁺, K⁺, Cl^-. Inoltre l'adrenalina stimola il rilascio di renina legandosi al recettore β₁ presente sulle cellule iuxtaglomerulari.

A livello polmonare si verifica vasocostrizione delle grandi vene, con aumento delle resistenze. Dosi elevate di adrenalina potrebbero portare a edema polmonare. A livello della circolazione coronarica, questa subisce un aumento dovuto a due motivi: si verifica un aumento relativo della durata della diastole (il flusso coronarico è massimo durante la diastole) e l'aumento della richiesta di ossigeno dei miocardio citi determina vasodilatazione, mediata dal rilascio dell'adenosina, che contrasta l'azione vasocostrittrice dei recettori α nei vasi coronarici.

I principali effetti dell'adrenalina sulla muscolatura liscia sono:

Rilasciamento della muscolatura liscia intestinale (α₁-α₂-β₂), vasale e bronchiale (β₂);

Contrazione dello sfintere vescicale (α₁), rilasciamento del muscolo detrusore (β₂), inducendo così ritenzione urinaria. A livello della prostata l'aumento della contrazione della muscolatura liscia promuove la ritenzione urinaria.

Sull'apparato respiratorio, l'adrenalina determina rilassamento della muscolatura liscia bronchiale, agendo sui recettori β₂. Ciò determina broncodilatazione, inoltra diminuisce le secrezioni e la congestione delle mucose, agendo sul recettore α, e stoppa il rilascio di sostanze infiammatorie da parte dei mastociti. Da ciò deriva il suo utilizzo nel trattamento dell'asma.

L'adrenalina, essendo un composto polare, non è in grado di attraversare la BBB, quindi lo stato ansioso a seguito di somministrazione dell'adrenalina è dovuto all'azione sul sistema cardiovascolare piuttosto che ad un'azione diretta sul SNC.

A livello metabolico l'adrenalina provoca:

Può sia inibire che stimolare (β₂) il rilascio dell'insulina, ma l'inibizione è l'effetto che prevale;

Aumento della glicogenolisi (β₂);

Lipolisi con aumento della concentrazione ematica di acidi grassi liberi (β).

Inoltre si verifica un aumento del metabolismo del 20-30%, con aumento del consumo di ossigeno.

Sul muscolo scheletrico, l'adrenalina facilita la trasmissione neuromuscolare per stimolazione del rilascio dell'acetilcolina dalle terminazioni presinaptiche (α₁-presinaptici), determinando un aumento della forza della contrazione muscolare.

FARMACOCINETICA: La somministrazione per os di adrenalina è inutile in quanto il farmaco viene rapidamente metabolizzato sia dal tratto GI che dal fegato. Se somministrata sc l'assorbimento è rallentato in quanto induce vasocostrizione locale. La via di somministrazione preferita è quella iv. Adrenalina sotto forma di aerosol presenta una bassa biodisponibilità, tuttavia fenomeni di assorbimento a livello della mucosa possono dar luogo ad effetti sistemici. L'adrenalina viene metabolizzata dal fegato, ricco in MAO e COMT.

FORMULAZIONI: L'adrenalina va somministrata per via parenterale (intramuscolare, sottocutanea, endovenosa lenta). Essa è disponibile in forma iniettabile come soluzioni 1:1000 (1mg/ml) e 1-10000 (0,1 mg/ml). La dose s.c nell'adulto è di 0,3-0,5 mg. L'adrenalina è anche disponibile per via inalatoria come soluzione 1:100 (10 mg/ml). La sommistrazione iv di una tale dose è fatale. L'adrenalina non va somministrata in pazienti in trattamento con farmaci β-bloccanti, per via del rischio di grave ipertensione ed emorragia cerebrale. L'adrenalina è instabile in soluzione e esposta all'aria o alla luce diventa rosa, per ossidazione, formandosi dapprima adenocromo. Poi diventa marrone per la formazione di polimeri. Quindi nella formulazione deve essere aggiunto un antiossidante.

PRINCIPALI USI TERAPEUTICI: Shock anafilattico, arresto cardiaco, shock cariogeno e come vasocostrittore in associazione ad anestetici locali (per due motivi: aumentare la durata dell'anestesia; impedire il passaggio a livello sistemico dell'anestetico).

EFFETTI COLLATERALI: Ansia, tremori, tachicardia, aritmie, cefalee, dolore anginoso. Inoltre l'utilizzo di adrenalina è controindicato in soggetti che assumono β-bloccanti, in quanto aumenterebbe l'azione dell'ormone sui recettori α, determinando un aumento della pressione e possibile emorragia cerebrale.  

Noradrenalina

La noradrenalina viene rilasciata dalle terminazioni postgangliari del simpatico e in mina parte anche dalla midollare del surrene. Stimola prevalentemente i recettori α e β₁. È meno potente dell'adrenalina sui recettori α ed è scarsamente efficace sui recettori β₂. La noradrenalina ha una validità terapeutica limitata poiché è possibile utilizzare altri farmaci più selettivi e maneggevoli. Può essere utilizzata nella ipotensione acuta che non risponde ad altri farmaci. La noradrenalina non influenza la gittata cardiaca ne altera il flusso ematico a livello splancnico e muscolare ne presenta effetti metabolici. Tuttavia aumenta la pressione arteriosa diastolica. Come per l'adrenalina, anche la noradrenalina se somministrata per os, non viene metabolizzata fortemente dal tratto GI e dal fegato. Gli enzimi addetti alla metabolizzazione sono le MAO e COMT. Piccole quantità immodificate si ritrovano nell'urina e la concentrazione aumenta in caso di feocromocitoma. Da un punto di vista clinico, la noradrenalina è scarsamente utilizzata.

Amfetamina

L'amfetamina è un simpaticomimetico indiretto, con azione principale a livello del SNC e stimolazione dei recettori sia α che β a livello periferico. Dopo somministrazione orale i suoi effetti si protraggono per ore. Gli effetti della sua azione sono appunto mediati dal rilascio massivo delle catecolamine a livello del SNC. Ciς si manifesta con:

Riduzione del senso della fatica ed aumento delle prestazioni fisiche;

Anoressia.

Gli effetti avversi sono quindi legati all'azione di tale sostanza e sono riassumibili in una iperstimolazione simpatica. Inoltre possono comparire turbe del comportamento, depressioni, istinti suicidi. Gli effetti collaterali sono dovuti a sovradosaggio. Inoltre si può avere dipendenza psicologica a seguito di somministrazione cronica.

L'amfetamina viene utilizzata per il trattamento della narcolessia e del disturbo da iperattività con deficit dell'attenzione.

Efedrina

L'efedrina è un simpaticomimetico ad azione mista, in quanto stimola sia il rilascio di catecolamine dalle terminazioni nervose sia i recettori α e β-adrenergici. Data l'assenza del gruppo catecolico, la sua somministrazione orale non è seguita dalla rapida metabolizzazione tipica dell'adrenali e della noradrenalina. Causa tachifilassi, per svuotamento delle vescicole presinaptiche, quindi il suo uso continuato determina un esaurimento del tono simpatico. È attiva per via orale ed è stata largamente utilizzata per il trattamento dell'asma bronchiale in passato. Viene utilizzata nell'ipotensione da anestesia spinale in infusione iv lenta, 3-6 mg ripetuta fino ad un massimo di 30 mg. Viene largamente utilizzata come decongestionante nasale. Gli effetti collaterali comprendono ipertensione e insonnia, tachicardia. In soggetti con patologia cardiaca sottostante, la somministrazione di efedrina aumenta il rischio di accidenti cardiovascolari.

Dopamina

La dopamina è il precursore dell'A e NA. Si ritrova al livello del SNC, importante nella regolazione dei movimenti. Anche questa viene metabolizzata dalle MAO e COMT e se somministrata oralmente non raggiunge la circolazione sistemica. La dopamina viene utilizzata soprattutto nel trattamento dell'insufficienza cardiaca congestizia grave.

Agonisti β-adrenergici

Gli agonisti β-adrenergici sono maggiormente utilizzati per il trattamento dell'asma e della BPCO. Quelli maggiormente utilizzata, a  parte i SABA e LABA nel trattamento dell'asma, sono:

Isoproterenolo;

Dobutamina.

Isoproterenolo (isoprenalina)

L'isoprotenorolo è uno stimolante specifico dei recettori β, con scarsa o nulla attività sui recettori α.

EFFETTI FARMACOLOGICI: Ha un effetto inotropo e cronotropo positivo, riduce le resistenze periferiche con abbassamento della pressione diastolica, indice il rilasciamento della muscolatura liscia intestinale e bronchiale. L'isoproterenolo viene somministrato per via parenterale ed è metabolizzato soprattutto dalle COMT.

USI TERAPEUTICI: Viene utilizzato come stimolante cardiaco o come broncodilatatore. È caduto in disuso grazie ad altri farmaci più potenti e selettivi. Tra gli effetti collaterali: cefalea, tachicardia, palpitazioni e arrossamenti cutanei, in  alcuni casi ischemia cardiaca e aritmie in pazienti con malattia coronarica.

Dobutamina

Gli effetti farmacologici della dobutamina sono mediati dall'interazione con i recettori α e β. Normalmente esistono due isomeri, con differenti proprietà farmacologiche: l'isomero "-" è un agonista dei recettori α₁ e provoca marcate risposte pressorie; l'isomero "+" è un potente antagonista del recettore α₁. Entrambi gli isomeri sono agonisti dei recettori β. La dobutamina vien utilizzata nel trattamento a breve termine dello scompenso cardiaco post-chirurgico, insufficienza cardiaca congestizia, o infarto del miocardio.

Agonisti -adrenergici

Questi farmaci causano vasocostrizione ed aumento della pressione, stimolando i recettori α₁ e possono essere utilizzati nelle sindromi ipotensive susseguenti ad anestesia spinale. Il loro uso più diffuso però è come decongestionanti nasali e come midriatici. In questa categoria ricordiamo:

Fenilefrina, agonista diretto, attiva i recettori β solo a concentrazioni più elevate. Le dosi sono 2-5 mg sc, 100-500 µg iv lenta;

Metaraminolo, agonista misto e induce anche il rilascio di noradrenalina (simpaticomimetico indiretto), 15-100 mg iv lenta;

Nafazolina cloridrato, ossimetazolina, xilometazolina sono utilizzati esclusivamente come decongestionanti nasali.

EFFETTI COLLATERALI: Gli effetti collaterali di questi farmaci sono simili a quelli delle catecolamine, inoltre possono causare: congestione da rimbalzo (rinite medicamentosa) da vasodilatazione secondaria, crisi ipertensive in associazione con inibitori delle MAO. Bisogna fare molta attenzione perché questi farmaci sono di libera vendita.

Agonisti -adrenergici

Questi farmaci sono utilizzati principalmente nel trattamento della ipertensione arteriosa. La capacità di abbassare la pressione sanguigna deriva da effetti centrali e periferici:

Stimolazione dei recettori α₂ postsinaptici nel tronco encefalico che inibiscono il tono simpatico periferico;

Stimolazione di recettori α₂ presinaptici, che inibiscono il rilascio di noradrenalina dalle terminazioni adrenergiche.

La somministrazione di questi farmaci può causare una iniziale ipertensione da stimolazione dei recettori α₁-α₂ postsinaptici vascolari.

In questa categoria di ricorda:

Clonidina;

α-metildopa.

Clonidina

La clonidina è un farmaco anti-ipertensivo largamente usato, che stimola i recettori α₂-adrenergici.

EFFETTI FARMACOLOGICI: La clonidina, un agonista parziale, ha i seguenti effetti:

Ha un effetto anti-ipertensivo mediante l'innesco dei meccanismi precedenti;

Riduce le resistenze periferiche con conservazione del flusso ematico renale e miglioramento della circolazione coronarica e cerebrale;

Riduce il rilascio della renina;

Ha azione inotropa negativa per atonia simpatica e prevalente tono vagale, infatti l'azione della clonidina si esplica a livello centrale dove, legandosi ai recettori presinaptici α₂ abbassa il rilascio delle catecolamine, determinando una diminuzione del tono del simpatico;

Inibizione della sintesi del fibrinogeno;

Stimolazione del rilascio del GABA, con successiva sedazione ed effetti anti-convulsionanti;

Aumento della concentrazione plasmatica di ACTH.

FARMACOCINETICA: Ha un'ottima biodisponibilità orale, compresa tra il 70/100 %. Il picco di concentrazione plasmatica e il massimo effetto ipotensivo si ha dopo 1-3 ore per os, con una durata compresa tra 7-10 ore. L'emivita è di 6-24 ore con una media di 12 ore. Per il 70% viene escreta dal rene mentre la rimanente per via fecale. È bene assorbita per via trans dermica e può causare dermatite da contatto.

USI TERAPEUTICI: Ipertensione, 50-100 µg per os per tre volte al giorno.

USI OFF-LABEL: La clonidina viene anche utilizzata per:

Crisi da astinenza da oppioidi, 5 µg/kg iv, determinando un ripristino del danno di neuroni noradrenergici e riduzione della stimolazione del sistema simpatico;

Emicrania, profilassi con 50 µg per os due volte al giorno;

Vampate di calore in menopausa;

Disturbi da deficit dell'attenzione;

Stati maniacali;

Nevralgia post-erpetica.

EFFETTI COLLATERALI: Secchezza delle fauci e sedazione scompaiono dopo un pò di tempo. In alcuni casi si sviluppa anche tachicardia e disfunzioni sessuali. Questi effetti sono dose-correlati. Nelle preparazioni cutanee di clonidina, alcuni soggetti possono sviluppare dermatite da contatto.

PRECAUZIONI: La somministrazione del farmaco deve essere sospesa gradualmente, onde evitare un'ipertensione di rimbalzo, dovuta ad up-regulation dei recettori α. Il trattamento cronico con clonidina può portare a depressione del SNC, con pericolo di causare o di aggravare uno stato depressivo preesistente.

α-Metildopa

l'α-metildopa, substrato della DOPA-decarbossilasi, riduce la sintesi di catecolamine e viene convertita in α-metilnoradrenalina, che rimpiazza la noradrenalina nelle vescicole presinaptiche. L'α-metilnoradrenalina stimola i recettori α₂ adrenergici, come la noradrenalina, ma viene metabolizzata con più difficoltà dalla MAO e dalla COMT.

EFFETTI FARMACOLOGICI: Questo farmaco:

Induce ipotensione, senza modificare i parametri cardiaci;

Non altera la funzionalità renale;

Riduce la concentrazione ematica di catecolamine e renina.

FARMACOCINETICA: L'assorbimento per via orale è variabile (30-70%), il picco ematico viene raggiunto dopo 2-3 ore con un'emivita di 2 ore. L'effetto massimo si ha dopo 5-10 ore è la durata dell'effetto di una singola dose è di circa 24 ore.

USI CLINICI: Tutti i tipi di ipertensione, anche in gravidanza. La dose orale è di 250 mg, 2 volte al giorno, con aumento fino alla dose media di 600 mg/die.

EFFETTI COLLATERALI: Si può avere sonnolenza e sedazione, che sono effetti collaterali dose-dipendenti; Depressione di grado medio-moderato; iperprolattinemia, con galattorrea e ginecomastia; tossicità epatica, da qui la necessità di controllare periodicamente la funzionalità epatica; anemia emolitica, da qui il bisogno di controlli periodi dell'emocromo.