Farmaci muscarinici

FARMACI MUSCARINICI

Generalità

L'azione primaria degli agenti muscarinici si attua a livello dei recettori colinergici localizzati nelle giunzioni postgan-gliari parasimpatiche: muscolatura liscia, miocardio, ghiandole, con conseguente attivazione o inibizione delle varie strut-ture effettrici.

Questi agenti vengono anche definiti parasimpaticomimetici o colinomimetici.

Il prototipo del farmaco muscarinico è l'acetilcolina che è anche il neurotrasmettitore della giunzione postgangliare. I diversi farmaci muscarinici si differenziano dall'acetilcolina perché più resistenti all'azioni della colinesterasi , resistenza che permette a questi composti un'azione più duratura. Questi farmaci si combinano direttamente con i recettori muscari-nici per l'acetilcolina, perciò sono anche detti parasimpaticomimetici diretti.

I principali farmaci muscarinici sono:

ACETILCOLINA: estere della colina, non è molto importante dal punto di vista terapeutico per due motivi:

in quanto la sua azione è troppo diffusa andando ad agire su tutti i recettori colinergici dell'organismo;

è rapidamente inattivata dall'acetilcolinesterasi

tuttavia è importante conoscere le sue azioni farmacologiche perché formano le basi per la conoscenza della farma-cologia terapeutica e tossicologica.

CHIMICA.

È un composto ammonico quaternario che contiene tre centri importanti:

L'azoto carico positivamente: è necessario per l'attivazione di tutti i recettori dell'Ach, ma questo deve essere copulato con l'ossigeno negativo o positivo. Il fatto di agire solo sui recettori muscarinici dipende dalla disposizione spaziale del legame. Infatti  tale disposizione è la stessa che si riscontra nell'alcaloide muscarina, sostanza usata originariamente per differenziare gli effetti dell'Ach sui recettori muscarinici dagli effetti svolti sui recettori nicotinici (gangli autonomi e placche motrici)

L'ossigeno carbossilico:

L'ossigeno esterasico.

AZIONI FARMACOLOGICHE: gli effetti dell'Ach e degli agenti muscarinici possono essere dedotti dalla conoscenza della fisiologia del sistema nervoso autonomo parasimpatico

Sistema cardiovascolare: esercita 4 effetti principali:

 Pressione arteriosa: x vasodilatazione della muscolatura liscia vasale e depressione della funzione cardiaca. Questa risposta è potenziata dagli inibitori della colinesterasi e bloccata dall'atropina. In presenza di entrambe le sostanze, l'acetilcolina può  la pressione arteriosa x stimolazione dei gangli simpatici (effetto nicotinico) e liberazione di catecolamine dalla surrene.

Bradicardia (effetto cronotropo negativo): l'Ach determina rallentamento della Hz cardiaca mediante un rallentamento della depolarizzazione spontanea del nodo SA; ciò ritarda il raggiungimento del po-tenziale soglia.

Vasodilatazione: tale effetto, nonostante manchi una innervazione colinergica alla maggior parte dei vasi sanguigni, è dovuto alla presenza di recettori muscarinici a livello delle cellule endoteliali dei vasi

 della forza di contrazione (effetto inotropo negativo) su atri e ventricoli

Prolungamento conduzione atrio-ventricolarre:

 Aumenta la permeabilità della membrana al K, questo determina una riduzione della Hz di scarica delle fibre del nodo del seno

Concentrazioni elevate di Ach determina blocco cardiaco completo.

Ha maggiori effetti sui piccoli vasi di resistenza, piuttosto che sui vasi grossi

Gli effetti diretti sul sistema vascolare sono modificati dagli effetti riflessi indiretti. La caduta della pressione arteriosa attiva per via riflessa l'attività simpatica col risultato di un aumento della Hz cardiaca.

Muscolatura liscia: l'acetilcolina stimola la muscolatura liscia:

Gastro-intestinale: determinando sia aumento del tono e della motilità, fino ad avere, ad alte concen-trazioni spasmo e tetania. L'aumentyo della motilità può provocare fenomeni di nausea, eruttazioni, vomito, crampi intestinali e defecazione. Anche la motilità della cistifellea e dei dotti biliari  è aumen-tato.

Urogenitale: determinando contrazione della muscolatura e rilasciamento degli sfinteri permettendo lo svuotamento della vescica

Bronchiale: determinando broncospasmo

Occhio: determinando costrizione pupillare (miosi), spasmo dell'accomodazione e transitorio della pressione andooculare, seguito da una caduta più o meno persistente.

In tutti questi siti d'azione l'Ach determina aumento della permeabilità della cellula muscolare a tutti gli ioni con conseguente depolarizzazione della membrana cellulare. Inoltre l'Ach determina anche aumento dei potenziali d'azione spontanei.

Ghiandole: stimola la secrezione dele ghiandole lacrimali, salivari (acquosa e profusa), nasofaringe, bronchiale, gastriche, intestinale, pancreatine, sudoripare. In tutte queste sedi l'Ach provoca un aumento della permeabilità che porta all'afflusso di calcio, che a sua volta attiva le funzioni cellulari specifiche.

MECCANISMO D'AZIONE:

L'Ach e gli agonisti muscarinici esercitano la loro azione principale a livello delle membrane cellulari, combinandosi con recettori specifici (vedi tabella al fondo). Le conoscenze e le colorazioni chimiche hanno permesso di individuare almeno 5 sottotipi diversi di recettori muscarinici, nominati con la lettera M seguita dal numero (da 1 a 5) ognuno dei quali si localizza in particolari cellule dell'organismo.

M1: questi recettori sono localizzati prevalentemente a livello di intestino, stomaco, ghiandole esocrine, SNA e SNC. Il meccanismo d'azione prevede l'interazione con una proteina G attivatrice, responsabile dell'attività della PLC; il risultato immediato è l'idrolisi dei fosfatidilinositoli (PI) di membrana con formazione di IP₃ e DAG. L'IP₃ determina liberazione del Ca⁺⁺ intracellulare dai depositi del reticolo endoplasmatico. Pertanto questi recettori mediano fenomeni Ca-dipendenti quali la contrazione della muscolatura liscia e la secrezione. Il DAG invece attiva la protein-kinasi C in coniugazione sempre con il Ca⁺⁺ che induce modi-ficazioni.

M2: questi recettori sono localizzati prevalentemente a livello del cuore. Questi recettori interagiscono con una proteina G inibente responsabile dell'inattivazione dell'adenilato ciclasi ed attivazione dei canali per il K+ e modulazione dell'attività dei canali per il Ca⁺⁺ . Le conseguenze funzionali di questi effetti per il miocardio sono di cronotropismo e inotropismo negativo.

M3: questi recettori sono localizzati prevalentemente a livello della muscolatura liscia, ma soprattutto a livello delle ghiandole esocrine. Il meccanismo d'azione prevede l'interazione con una proteina G attivatrice responsabile dell'attività della PLC; il risultato immediato è l'idrolisi dei fosfatidilinositoli (PI) di membrana con formazione di IP₃ e DAG. L'IP₃ determina liberazione del Ca⁺⁺ intracellulare dai depositi del reticolo endoplasmatico. Pertanto questi recettori mediano fenomeni Ca-dipendenti quali la contrazione della muscolatura liscia e la secrezione. Il DAG invece attiva la protein-kinasi C in coniugazione sempre con il Ca⁺⁺ che induce modificazioni.

M4: sono localizzati nel SNC. Questi recettori interagiscono con una proteina G inibente responsabile dell'inattivazione dell'adenilato ciclasi ed attivazione dei canali per il K+ e modulazione dell'attività dei canali per il Ca⁺⁺ . Le conseguenze funzionali di questi effetti per il miocardio sono di cronotropismo e inotropismo negativo.

M5: sono localizzati a livello del SNC. Il meccanismo d'azione prevede l'interazione con una proteina G attivatrice responsabile dell'attività della PLC; il risultato immediato è l'idrolisi dei fosfatidilinositoli (PI) di membrana con formazione di IP₃ e DAG. L'IP₃ determina liberazione del Ca⁺⁺ intracellulare dai depositi del reticolo endoplasmatico. Pertanto questi recettori mediano fenomeni Ca-dipendenti quali la contrazione della muscolatura liscia e la secrezione. Il DAG invece attiva la protein-kinasi C in coniugazione sempre con il Ca⁺⁺ che induce modificazioni.

METACOLINA: principio attivo del mecholyl, estere della colina possiede un gruppo metilico in posizione . È idrolizzata dalla acetilcolinesterasi, ma non dalla butirillcolinesterasi. La velocità di idrolisi è più lenta di quella dell'acetilcolina e quindi ha una azione più lunga nel tempo. Questo composto agisce prevalentemente a livello dei recettori muscarinici ed è pertanto sprovvista di effetti nicotinici. Le azioni della metacolina sono quindi le stesse che esercita l'acetilcolina quando agisce sui recettori muscarinici.

Il farmaco è somministrato per via orale, ma viene assorbito in modo incompleto ed irregolare a livello del tratto gastro-enterico. La sostanza è in buona parte distrutta dalle secrezioni gastriche.

CARBAMILCOLINA: principio attivo del carbacolo, è uno dei più potenti parasimpaticomimetici. Queste estere della colina presenta l'acido carbammco, come componente acida, ed il legame estere carbamilico non è facilmente idrolizzabile né dall'acetilcolinesterasi, né dalla butirrilcolinesterasi. È poco specifico, in quanto possiede spiccate azioni muscariniche, ma anche notevoli azioni nicotiniche

BETANECOLO: principio attivo dell'urecolina, ha caratteristiche strutturali simili alla metacolina ed al carbacolo e come quest'ultimo è insensibile all'azione dell'acetilcolinesterasi. Le sue azioni muscariniche si esplicano prevalentemente sui recettori muscarinici del tratto gastrointestinale e della vescica urinaria, tanto da essere il farmaco di preferenza per la stimolazione di questi organi. Può essere assunto per via orale, ma mai per via endovenosa o intramuscolo.

PILOCARPINA: è l'unico composto ad non essere un estere della colina, ma è un alcaloide naturale (foglie di Pilocarpus, un arbusto tropicale), fornito di vivaci azioni muscariniche, cui si accompagnano azioni nicotiniche. Agisce direttamente sulle cellule effettrici muscariniche con effetti qualitativamente simili a quelli dell'Ach, inoltre stimola i gangli autonomi. Esplica azioni muscariniche marcate prevalentemente su ghiandole endocrine e salivari, tanto che in poche ore possono essere secreti 2-3 litri di sudore e 350ml di saliva. A carico del sistema cardiovasco-lare però può determinare tachicardia e ipertensione come il risultato di azioni nicotiniche sui gangli simpatici e sulle surreni. È il farmaco di scelta nel trattamento del glaucoma.

Sinergismi e Antagonismi

L'Ach e la metacolina vengono idrolizzate dalla acetilcolinesterasi, quindi i loro effetti sono potenziati da agenti anticolinesterasici. Questi farmaci inibitori producono soltanto effetti additivi sugli analoghi stabili dell'Ach, il carbacolo e il betanecolo.

Tutti gli effetti muscarinici di questa classe di farmaci sono bloccati dalla somministrazione dell'atropina, la quale occupa competitivamente i siti recettoriali colinergici sulle cellule effettrici autonome e sui recettori muscarinici delle cellule gangliari autonome.

Precauzioni, tossicità e controindicazioni

I farmaci di questa classe devono essere somministrati solamente per via orale o al massimo per via sottocutanea per ottenere effetti sistemici; vengono usati anche localmente nell'occhio.

La somministrazione intramuscolo o endovena non solo determina perdita della loro relativa selettività d'azione, ma determina anche un pauroso aumento dell'incidenza degli effetti collaterali e tossici. Qualora si presentassero effetti tossici dalla somministrazione di questi farmaci, si deve provvedere all'immediata somministrazione di atropina solfato (0.5 - 1.0 mg) per via intramuscolo o endovenosa. Anche l'adrenalina  (0,3-1,0 mg) sottocute si rivela utile per neutralizzare le gravi risposte cardiovascolari o broncocostrittive.

Le principali controindicazioni all'uso degli esteri della colina comprendono:

Asma: l'azione broncocostrittiva di questi composti scatena l'accesso asmatico

Ipertiroidismo: in questi pazienti la somministrazione di questi composti può causare fibrillazione.

Insufficienza coronarica: l'ipotensione indotta da questi composti può ridurre gravemente il flusso sanguigno coronarico, specialmente se già compromesso. Con l'impiego del betanecolo gli effetti cardiovascolari indesidera-ti sono probabili

Ulcera peptica: l'ipersecrezione gastrica indotta dagli esteri della colina può aggravare i sintomi dell'ulcera peptica.

Altri possibili effetti indesiderati degli esteri degli agonisti della colina sono:

Arrossamento cutaneo

Sudorazione

Crampi addominali

Eruttazioni

Sensazione di tensione vescicole

Difficoltà nell'accomodazione visiva

Cefalea

Scialorrea

PRINCIPALI RECETTORI COLINERGICI MUSCARINICI