Farmaci antidepressivi

Farmaci antidepressivi

I farmaci antidepressivi inducono un aumento della disponibilità sinaptica dei neurotrasmettitori con meccanismi differenti di azione:

Inibizione del metabolismo;

Rimozione del tono inibitorio del rilascio;

Blocco della ricaptazione.

L'azione antidepressiva non è correlata all'effetto del farmaco sulla disponibilità di un singolo neurotrasmettitore, ma è il risultato di complesse interazioni tra strutture neuronali diverse con profonde modificazioni dell'equilibrio neurotrasmettitoriale.

I farmaci che vengono utilizzati nella terapia antidepressiva sono:

Inibitori delle monoammino-ossidasi (I-MAO);

Antidepressivi triciclici (TCA);

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina;

Antidepressivi atipici.

Inibitori delle monoaminossidasi o I-MAO

Le MAO sono due enzimi strutturalmente correlati, contenenti un gruppo flavinico, denominati MAO-A e MAO-B. questi enzimi si trovano localizzati a livello della membrana mitocondriale. La MAO-A è espressa soprattutto a livello dei neuroni noradrenergici del SNC, mentre la MAO-B è espressa nei neuroni serotoninergici e istaminergici. La funzione delle MAO è strettamente correlata con la funzione di un'aldeide reduttasi o deidrogenasi, in funzione del substrato e del tessuto. Questi enzimi hanno un ruolo molto importante nel metabolizzare le catecolamine e la serotonina.

L'iproniazide è stato il primo farmaco antidepressivo ad essere utilizzato in terapia. Il suo uso è stato soppiantato dall'uso dei farmaci più recenti. Molto importanti sono le interazioni farmacologiche e con gli alimenti. Inoltre possono scatenare crisi ipertensive.

I farmaci che appartengono a questa classe di dividono in:

Inibitori irreversibili: Tanilcipromina, Fenelzina, con molti ed importanti effetti collaterali;

Inibitori reversibili (RIMA): Moclobemide, Toloxatone, presentano interazioni con gli alimenti meno importanti, con effetti collaterali meno gravi, ma frequentemente inducono sindrome seroroninergica, edemi periferici, neuropatie periferiche, cefalea.

Questi farmaci vengono utilizzati per il trattamento dei pazienti non responsivi agli antidepressivi triciclici. Gli inibitori delle MAO sono prontamente assorbiti una volta somministrati per os.

Antidepressivi triciclici o TCA

Gli TCA presentano tutta una serie di azioni, comprendenti l'inibizione dell'uptake della noradrenalina attraverso il NET e il blocco variabile del trasporto della serotonina. Gli inibitori N-demetilati inibiscono con maggiore selettività il reuptake della noradrenalina. Questi farmaci non bloccano il trasporto della dopamina, differendo così dai farmaci stimolanti il SNC.

Da un punto di vista chimico, questi composti vengono suddivisi in:

Composti con un gruppo aminico terziario: Amitriptilina, Imipramina;

Composti con un gruppo aminico secondario: Desipramina (inibizione NET), Nortriptilina.

Questi composti bloccano con varia potenza la ricaptazione della noradrenalina e della serotonina. Sono molto meno efficaci sulla ricaptazione della dopamina. Sono in grado di bloccare con diversa potenza i recettori muscarinici, gli istaminici H₁ ed α₁-adrenergici post-sinaptici. Per questo motivi inducono una miriade di effetti collaterali. Inoltre stimolano i recettori α₂-adrenergici presinaptici, con inibizione del rilascio della noradrenalina ed alterazione dell'omeostasi corporea.

La somministrazione cronica di questi composti è seguita da fenomeni di adattamento. Infatti il rilascio di noradrenalina tende a ritornare ai livelli basali. Ciò è dovuto all'attenuazione dell'attività della tirosina idrossilasi da parte del cAMP-PKA per mezzo dell'inibizione dell'adenilato ciclasi ad opera del recettore α₂-adrenergico. L'attivazione di questo recettore media la riduzione dell'esocitosi di altri neurotrasmettitori. I recettori α₁-adrenergici, inizialmente bloccati, recuperano la sensibilità alla noradrenalina, con aumento degli effetti cardiovascolari. Inoltre si verifica anche una riduzione dei recettori GABA_B ed NMDA. La stimolazione indotta dal cAMP, determina attivazione della PKA, con la fosforilazione di CREB, che aumenta l'espressione del BDNF.

L'emivita prolungata di questi composti ne permette una sola somministrazione quotidiana. Gli effetti collaterali compaiono prima degli effetti antidepressivi, che cominciano ad essere presentii dopo 2-3 settimane. Per questo motivo i TCA presentano difficoltà nella compliance.

I TCA sono controindicati nei pazienti con ipertrofia prostatica, glaucoma e cardiopatie.

Tra i TCA, quelli più selettivi per il trasportatore NET sono in misura maggiore la desipiramina, e in misura minore la mitrazazina. Quelli che invece possiedono una selettività mista per il NET e il SERT sono soprattutto la oxaprotilina, e in minor misura la maprotilina.

Dosi elevate di TCA ad attività anticolinergica possono rallentare la motilità GI e aumentare il tempo di svuotamento gastrico, determinando un assorbimento più lento ed imprevedibile del farmaco.

I TCA, una volta assorbiti, siccome sono composti altamente lipofili e fortemente legati alle proteine plasmatiche e ai costituenti dei tessuti, presentano un elevato volume di distribuzione. La particolare struttura dei TCA e dei loro metaboliti, fa si che questi tendano ad accumularsi a livello del tessuto cardiaco, determinando una certa tossicità.

I TCA vengono metabolizzati dai CYP epatici e successivamente coniugati con acido glicuronico. I metaboliti idrossilati conservano una certa attività, mentre più attivi sono i metaboliti N-demetilati. La successiva glucoconiugazione con i metaboliti attivi ne determina la totale inattività. Il metabolita 8-idrossilato è farmacologicamente attivo e determina anche interazioni di tipo antagonista con i recettori D₂.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

Alte dosi terapeutiche di SSRI bloccano selettivamente il trasportatore SERT, con scarsi effetti sui trasportatori della noradrenalina e dopamina. Questi composti determinano una maggiore disponibilità della serotonina che stimola i recettori. Tuttavia, l'iperstimolazione serotoninergica è anche responsabile degli effetti collaterali a livello del tratto GI, con nausea e vomito, e sulla sfera sessuale, con ritardo dell'orgasmo o sua alterazione. Hanno effetti meno importanti su altri recettori rispetto ai TCA.

La somministrazione cronica di SSRI determina fenomeni di adattamento, dovuti a:

Down-regulation e desensitizzazione degli auto recettori presinaptici 5-HT_1A e 5-HT_1D, che inibiscono la trasmissione serotininergica;

Down-regulation dei recettori 5-HT_2A post-sinaptici eccitatori.

Questi farmaci inducono iponatriemia dovuta all'alterata secrezione di ADH più frequente che con i triciclici. Devono essere utilizzati con cautela nei soggetti anziani poiché danno luogo a sonnolenza e confusione mentale.

Tra i composti che appartengono a questa classe si ricordano:

Citalopram (inibizione SERT);

Paroxetina (selettività SERT/NET);

Fluoxetina

Sertralina

La paroxetina inibisce soprattutto il SERT, al contrario del buspirone che induce anche inibizione del DAT. Il citalopram presenta una selettività mista sia per il SERT che per il NET.

FARMACOCINETICA E MODALITA' DI SOMMINISTRAZIONE: Questi composti vanno incontro a metabolizzazione epatica, con la formazione di metaboliti attivi (fluoxetina, sertralina e citalopram). Presentano diverse emivite, tanto è che la fluoxetina viene somministrata a giorni alterni. Questi composti determinano inibizione con varia potenza delle isoforme del CYP da cui vengono metabolizzati, con un aumento dell'emivita e delle concentrazioni plasmatiche. Bisogna sempre valutare la possibilità di un aggiustamento delle dosi. Nei soggetti con età superiore ai 65 anni, la biodisponibilità di citalopram e paroxetina è aumentata, quindi bisogna ridurre la dose di somministrazione. Infine molto importanti sono le interazioni farmacocinetiche, dovute all'inibizione del metabolismo di altri farmaci come i TCA e i neurolettici.

Siccome la paroxetina è un inibitore del CYP2D6 determina un aumento dell'emivita del tamoxifene, aumentando il rischio di cancro alla mammella in popolazione di donne che fanno uso di entrambi i composti.

Antidepressivi atipici

Gli antidepressivi di seconda generazione sono detti anche 'atipici' perché hanno una struttura molecolare eterogenea e comunque non triciclica, pur avendo un meccanismo d'azione grossolanamente sovrapponibile a quello dei TCA. Agiscono prevalentemente sulla noradrenalina (NA), meno o per niente sulla serotonina (5-HT).

Gli antidepressivi di seconda generazione sono nati per l'esigenza di avere presidi terapeutici più efficaci e più maneggevoli, ad azione più rapida, con minori effetti collaterali, capaci di agire sui pazienti resistenti ai TCA o appartenenti a categorie per le quali i TCA erano controindicati. In linea di massima queste sostanze si sono dimostrate meglio tollerate, ma spesso non sono risultate più efficaci dei TCA.

Questa classe farmacologica si suddivide in:

Antagonisti α₂-adrenergici presinaptici: Mianserina, Mirtazapina;

Inibitori selettivi della ricaptazione di NA e 5-HT (SNRI): Venlafaxina, Duloxetina;

Antidepressivi serotoninergici: Trazodone, Nefazodone;

Inibitori selettivi della ricaptazione di NA e DA: Bupropione;

Inibitori selettivi della ricaptazione di NA (NRI): Viloxazina, Reboxetina.

Gli antagonisti α₁-adrenergici agiscono sui terminali presinaptici sia delle terminazioni adrenergiche che serotoninergiche, determinando:

la stimolazione del rilascio di serotonina e noradrenalina;

un ridotto blocco dei recettori istaminergici ed adrenergici post-sinaptici;

aumento del peso ponderale.

Gli SNRI non presentano nessuna affinità con i recettori adrenergici, muscarinici ed istaminergici. Presentano effetti collaterali simili agli SSRI. La loro somministrazione è stata seguita da ipertensione, quindi sono controindicati in pazienti con cardiopatie.

Gli antidepressivi serotoninergici determinano:

blocco della ricaptazione della serotonina, un antagonismo dei recettori 5-HT₂. Questo induce una stimolazione della trasmissione serotoninergica;

presentano scarsi effetti sugli altri recettori.

Gli inibitori selettivi del reuptake di NA e DA possiedono meno effetti collaterali rispetto agli SSRI e sono una valida alternativa terapeutica in pazienti non responsivi agli SSRI.

Infine, gli NRI sono selettivi per il NET. Non hanno alcuna affinità con i recettori istaminergici, adrenergici e muscarinici e sono una valida alternativa terapeutica ai pazienti non responsivi agli SSRI.

I composti con una attività anti-muscarinica, con potenza decrescente, sono: amitriprilina, clomipramina, trimipramina e paroxetina.

I composti con attività anti-H₁, con potenza decrescente, sono: mirtazapina, doxepina, trimipramina e amitriptilina.

I composti con attività anti-α₁, con potenza decrescente, sono: doxepina e trimipramina, amitriptilina, clomipramina e imipramina.

La maggior parte degli antidepressivi atipici, presenta una buona biodisponibilità orale. Un'eccezione è il nefazodone, che presenta una bassa biodisponibilità per os.

Principali effetti collaterali

Le singole classi di antidepressivi, presentano una svariata gamma di effetti collaterali. I principali sono:

effetti antimuscarinici, soprattutto per i TCA: secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria, visione offuscata, disturbi cognitivi, peggioramento della discinesia tardiva, tachicardia;

blocco dei recettori H₁, soprattutto TCA: sedazione, disturbi cognitivi, cadute;

blocco dei recettori α₁-adrenergici, soprattutto TCA: ipotensione posturale, problemi eiaculatori;

inibizione del reuptake della serotonina, soprattutto SSRI: nausea, diarrea, riduzione dell'appetito, acatisia, anorgasmia, sindrome serotoninergica;

blocco dei recettori per la serotonina, soprattutto composti tricilcici e mianserina: aumento del peso;

stabilizzazione della membrana, soprattutto TCA: disritmia cardiaca, asistolia;

effetti complessi, soprattutto TCA: tremore, sudorazione, mioclono, epilessia, disturbo bipolare rapid cycling.

Antidepressivi melatoninergici: Agomelatina

L'agomelatina è il primo farmaco antidepressivo melatoninergico. È stato approvato dall'EMA nel 2009, per il trattamento della depressione moderata-grave. L'agomelatina è un'agonista dei recettori della melatonina, che sono recettori metabotropi accoppiati a Gi. La melatonina regola il ritmo circadiano. Agomelatina è un'antagonista dei recettori 5-HT_2C, andando così a modulare la trasmissione dopaminergica ed adrenergica.

Agomelatina viene somministrata a dosi di 25 mg per os al giorno prima di dormire, per non alterare il ciclo sonno-veglia. La dose viene aumentata fino a 50 mg se non si osservano miglioramenti nelle 2 settimane successive. Dato il suo metabolismo, bisogna controllare la funzionalità epatica ogni sei mesi. L'agomelatina sembra non dare sindrome a seguito della sua interruzione di trattamento, ne disturbi sessuali. Gli effetti collaterali sono moderati e in genere scompaiono dopo le prime settimane. Tra questi vi sono: emicrania, sonnolenza, nausea e diarrea. La somministrazione di agomelatina è controindicata nei pazienti con insufficienza epatica. Il metabolismo dell'agomelatina viene inibito dalla fluvoxamina e dalla ciprofloxacina.

Linee guida per una terapia antidepressiva

Il trattamento del disturbo depressivo deve essere iniziato con una farmaco antidepressivo. Il medico che effettua la terapia deve avere esperienza clinica nell'utilizzo di almeno 2-3 farmaci. Il trattamento va iniziato a basso dosaggio, per minimizzare gli effetti collaterali, e portato a dose piena in una settimana circa.

Vi sono intense variazioni individuali della concentrazione plasmatica, causate da differenze genetiche del metabolismo. Se non c'è una risposta clinica entro 2-3 settimana di trattamento, si può valutare il cambiamento del farmaco, il trattamento con due farmaci con diverso meccanismo di azione oppure l'aggiunta di farmaci come il litio o antipsicotici atipici.

I potenziali effetti collaterali vanno discussi con il paziente prima dell'inizio della terapia. Inoltre bisogna valutare la possibile comparsa di ideazione suicida per il precoce miglioramento della fase psicomotoria rispetto ai sintomi umorali. Le dosi vanno ridotte gradualmente per evitare la sindrome da interruzione del trattamento.

La scelta del farmaco è dettata da tutta una serie di fattori come la storia clinica del paziente, le caratteristiche della depressione, la coesistenza di altre patologie e gli effetti collaterali concernenti la terapia.

La durata del trattamento è varia. La fase acuta va trattata per 6-10 settimane. La fase di continuazione per 6-9 mesi dalla remissione sintomatologica. L'eventuale cessazione della terapia va fatta gradatamente. La fase di mantenimento deve essere effettuata con lo stesso farmaco e deve protrarsi per 1-3 anni, con una riduzione delle ricadute del 60-70%.

Gli antidepressivi sono indicati anche per il trattamento di:

disturbi ossessivo-compulsivo;

disturbo post-traumatico da stress;

disturbo di panico, fobia sociale e agorafobia;

enuresi notturna del bambino e dell'anziano;

disturbo da deficit dell'attenzione nel bambino e nell'adulto;

disturbi psicosomatici associati a patologie internistiche.