Farmaci del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Farmaci del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Esistono varie classi di farmaci, in grado di influenzare il sistema renina-angiotensina-aldosterone, e sono:

a)     ACE-inibitori;

b)     Antagonisti del recettore dell'AII o ARB o sartani;

c)     Inibitore della renina: Aliskiren.

ACE-INIBITORI

I composti che inibiscono l'angiotensin converting enzyme (ACE), sono importanti farmaci utilizzati in varie patologie cardiovascolari. Sono farmaci efficaci ed in genere ben tollerati. Tutti gli ACE hanno le stesse indicazioni cliniche e gli stessi effetti collaterali. Possono differenziarsi per:

Potenza;

Se farmaco o profarmaco;

Parametri farmacocinetici.

La storia degli ACE-inibitori risale agli anni tra il 1965-70, quando venne estratto dal veleno della vipera brasiliana Bothrops jaracaca il bradykinin-potentiating factor (BPF), che determina inibizione dell'ACE. Tra il 1970-75 venne identificata la sequenza inibitrice: fenilalanina-alanina-prolina interagisce con l'atomo di zinco dell'enzima, inibendone la funzione. Negli anni successivi furono studiati i primi analoghi non peptidici e nel 1981 si giunse all'approvazione del captopril come antipertensivo.

I singoli ACE-inibitori differiscono per caratteristiche farmacocinetiche e condividono tutti lo stesso meccanismo di azione. Essi possono essere classificati in tre categorie:

ACE-inibitori con gruppo sulfidrilico: captopril;

ACE-inibitori con due gruppi carbossilici: enalapril, lisinopril, benazepril, quinapril, ramipril;

ACE-inibitori con un atomo di fosforo: fosinopril.

I substrati dell'ACE sono molteplici e l'inibizione di questo enzima può determinare effetti indipendenti dalla riduzione dei livelli di AngII. Poichè gli ACE-inibitori inducono un aumento dei livelli di bradichinina, che stimola la biosintesi di prostaglandine, entrambe possono contribuire agli effetti farmacologici degli ACE-inibitori. Questi farmaci interferiscono anche nei cicli di feedback negativi del rilascio di renina. quindi, gli ACE-inibitori provocano un maggior rilascio di renina e un aumento della velocità della formazione di AngI. L'AngI prodotto in eccesso potrebbe essere metabolizzata in Ang(1-7). Non si sa ancora se questo peptide contribuisca alla risposta farmacologica degli ACE-inibitori.

A eccezione di fosinapril e spirapril, che sono eliminati sia per via renale che epatica, gli ACE-inibitori hanno clearence prevalentemente renale. Per questo motivo, in caso di insufficienza renale, bisogna ridurre il dosaggio di questi farmaci.

Captopril

Il captopril è un potente ACE-inibitore. Se assunto per via orale, il captopril è assorbito rapidamente e presenta una biodisponibilità pari al 75%. Il suo picco plasmatico si verifica entro un'ora, viene eliminato velocemente, con un'emivita di circa 2 ore. Il farmaco viene escreto con l'urina, di cui circa la metà in forma immodificata e la parte rimanente come dimeri disolfuri di captopril o di captopril-cisteina. L'ingestione di cibo ne riduce la biodisponibilità e dovrebbe essere assunto un'ora prima dei pasti.

Enalapril

È un profarmaco e un potente inibitore. Viene assorbito rapidamente per via orale con una biodisponibilità del 60% non influenzata dall'ingestione di cibo. Le concentrazioni plasmatiche raggiungono il loro massimo entro 3-4 ore. Il farmaco viene eliminato per via renale sotto forma di enalapril immodificato oppure enalaprilato.

Lisinopril

È un analogo dell'enalapril, ma è già attivo, viene assorbito in modo variabile e incompleto e il suo assorbimento non è influenzato dal cibo. Il picco plasmatico è raggiunto dopo 7 ore. Viene eliminato in forma immodificata dal rene, con un'emivita di 12 ore.

Benazepril

È un profarmaco, molto potente una volta attivato. Viene assorbito rapidamente ma in modo incompleto. Viene metabolizzato dal fegato ed escreto sia con la bile che con l'urina. Tale farmaco non si accumula nell'organismo.

Fosinopril

È un profarmaco, somministrato per os presenta un assorbimento lento e incompleto. Viene metabolizzato dal fegato ed escreto sia nell'urina che nella bile. Il picco plasmatico viene raggiunto in circa 3 ore e l'emivita è di circa 12 ore, rimanendo immodificata in caso di insufficienza renale.

Quinapril

È un profarmaco, somministrato per os presenta un assorbimento veloce ed è influenzato dall'ingestione di cibo. Viene metabolizzato dal fegato ed escreto sia nell'urina che nella bile. La concentrazione del farmaco in forma attiva è ridotta nei soggetti con insuffcìicienza epatica.

Ramipril

Anche questo è un profarmaco, assorbito oralmente la cui velocità di assorbimento è influenzata dalla presenza di cibo. Viene escreto principalmente per via renale. Il picco plasmatico si osserva dopo 3 ore, ed ha una cinetica di eliminazione trifasica: 2-4 ore, 9-18 ore, più di 50 ore. Ciò è dovuto all'enorme volume di distribuzione, alla eliminazione del ramiprilato libero, e alla dissociazione del ramiprilato dall'enzima. 

USI CLINICI: Gli ACE-inibitori sono utilizzati per il trattamento di:

Ipertensione;

Scompenso cardiaco;

Infarto miocardico;

Nefropatia diabetica.

L'ipertensione viene definita come un prolungato ed anomalo aumento della pressione sanguigna, causata da aumento delle resistenze vascolari periferiche. L'ipertensione è essenziale nel 90% dei casi ed è una condizione morbosa multifattoriale su base genetica. L'ipertensione secondaria (10%) ha una causa precisa: insufficienza renale, iperaldosteronismo, alterazioni ormonali, modificazioni dei recettori metabotropici.

Gli ACE-inibitori attuano tutta una serie di meccanismi antipertensivi:

Inibiscono il SRA tissutale e vascolare;

Riducono il rilascio di catecolamine;

Aumentano la sintesi di bradichinina e prostaglandine, agenti vasodilatanti;

Viene ridotta la sintesi di aldosterone, con effetto diuretico, diminuita ritenzione di sodio e potenziamento degli effetti dei diuretici dell'ansa.

Gli ACE-inibitori sono indicati come monoterapia nell'ipertensione lieve o moderata, in quanto assicurano una qualità della vita migliore rispetto ad altri farmaci. L'effetto antipertensivo dipende dai livelli plasmatici di renina: una dieta iposodica potenzia gli effetti degli ACE-inibitori. Il trattamento va iniziato con dosi basse per evitare effetti drammatici in caso di iperattività del SRA.

L'insufficienza cardiaca congestizia è una condizione patologica caratterizzata dall'incapacità del cuore di far affluire ai vari organi quantità sufficienti di sangue. Il deficit di pompa attiva meccanismi neuroumorali che inducono importanti modifiche emodinamiche. La causa primaria è in genere un'alterazione della funzione contrattile del miocardio. In base alla gravità dei sintomi la New York Heart Association ha formulato quattro classi di scompenso cardiaco (NYHA I-IV). Il principale obiettivo della terapia è quello di ridurre la sintomatologia intervenendo sia sul cuore che sulla circolazione periferica. I principali farmaci utilizzato sono: cardiotonici, vasodilatatori, diuretici, ACE-inibitori, sartani, β-bloccanti. Gli ACE-inibitori vanno somministrati, in assenza di controindicazioni, in tutti i pazienti con ridotta funzionalità sistolica del ventricolo sinistro. Tutti gli studi clinici hanno dimostrato che gli ACE-inibitori aumentano la sopravvivenza di pazienti con scompenso cardiaco di grado NYHA I-IV.

Nell'infarto al miocardio, gli ACE-inibitori vanno somministrati nella fase acuta, insieme a trombolitici, aspirina e β-bloccanti. Anche nei pazienti infartuati gli studi clinici hanno evidenziato un aumento della sopravvivenza. Gli ACE-inibitori riducono lo stress esercitato sulla parete di miocardio danneggiato, limitando così la dilatazione ventricolare e il remodelling. Ciò diminuisce lo scompenso cardiaco sinistro.

La nefropatia diabetica è caratterizzata da:

Aumento della pressione e del volume e della permeabilità glomerulare;

Aumento delle dimensioni del rene;

Microalbuminuria.

Gli ACE-inibitori bloccano l'effetto di AII, in particolare sulle arteriole efferenti, portando ad una diminuzione della pressione glomerulare e ritardando la progressione del danno renale. La vasocostrizione efferente mantiene un livello accettabile di filtrazione glomerulare in situazioni patologiche in cui si verifica una riduzione grave della pressione di perfusione renale come: grave scompenso cardiaco, stenosi aortica, stenosi bilaterale dell'arteria renale. In queste condizioni, l'inibizione dell'ACE può portare alla caduta della pressione di filtrazione glomerulare e precipitare una grave insufficienza renale acuta. Nei soggetti a rischio è necessario controllare la funzione renale prima della somministrazione di ACE-inibitori.

CONTROINDICAZIONI: Gli ACE-inibitori sono controindicati in caso di:

Ipersensibilità;

Malattie renali ostruttive;

Stenosi aortica;

Gravidanza, il feto non è esposto a effetti tossici se i farmaci sono sospesi durante il primo trimestre di gravidanza.

EFFETTI COLLATERALI: Gli effetti collaterali degli ACE-inibitori sono rari. La terapia a lungo termine è sicura. Tuttavia, in gruppi ristretti di soggetti, possono comparire:

Ipotensione marcata in pazienti con elevata attività reninica plasmatica;

Tosse secca nel 5-20% dei pazienti, dovuta all'accumulo di bradichinina e/o prostaglandine nel polmone;

Iperkaliemia (diuretici risparmiatori del potassio) e insufficienza renale (aggravamento della situazione);

Edema angioneurotico (reazione idiosincratica);

Neutropenia;

Epatotossicità.

INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI: Gli antiacidi possono ridurre la biodisponibilità. La capsaicina può peggiorare la tosse indotta da questi farmaci. I FANS possono ridurre la risposta ipotensiva e i diuretici risparmiatori di potassio e i supplementi di potassio possono aggravare l'iperkaliemia. Infine gli ACE-inibitori possono far aumentare i livelli plasmatici della digossina e del litio e potenziare le reazioni di ipersensibilità all'allopurinolo.

ANTAGONISTI DEL RECETTORE DELL'AII O SARTANI

I principali problemi derivanti dall'uso cronico degli ACE-inibitori sono:

Sviluppo di tosse secca in una alta percentuale di pazienti;

Presenza di vie alternative di sintesi dell'AII (catepsina G, chimasi).

Ciò ha portato allo sviluppo di antagonisti del recettore AT₁ dell'AII, i AII Receptor Blockers (ARB) o sartani. In questa categoria di farmaci ricordiamo: candesartan, irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan.

Il losartan è stato approvato come farmaco antipertensivo dalla FDA nel 1995. Questa classe di farmaci inibisce in modo potente e selettivo gli effetti biologici della stimolazione del recettore AT₁, ma lasciano inalterati gli effetti di AT₂. Presentano differenti parametri farmacocinetici e la loro affinità per il recettore è diversa. In ordine di affinità decrescente vi sono: candesartan, irbesartan, telmisartan, valsartan, losartan.

Numerosi studi clinici hanno confermato che gli ARB riducono l'ipertensione e l'ipertrofia ventricolare sinistra. A differenza degli ACE-inibitori, i sartani non hanno mostrato attività prevalente sulle arteriole glomerulari efferenti, quindi gli ARB potrebbero essere farmaci più sicuri in caso di riduzione della pressione di perfusione renale.

I sartani differiscono dagli ACE-inibitori per diversi aspetti:

I sartani inibiscono l'attivazione del recettore AT₁ in modo più efficace rispetto agli ACE-inibitori. Infatti gli ACE-inibitori inibiscono la biosintesi dell'AngII ma non inibiscono le vie alternative di sintesi, al contrario degli ARB, che bloccano il recettore impedendo l'azione dell'AngII a prescindere dalla via di formazione;

Gli ARB consentono l'attivazione dei recettori AT₂, che inducono la sintesi di bradichinina e prostaglandine, con effetto vasodilatante;

Gli ARB non aumento in misura significativa la concentrazione di ang(1-7), al contrario degli ACE-inibitori poichè l'ACE è coinvolta nell'eliminazione dell'ang(1-7);

Gli ACE-inibitori aumentano i livelli di alcuni substrati dell'ACE, come la bradichinina, al contrario degli ARS.

USI CLINICI: I sartani sono utilizzati per il trattamento di:

Ipertensione;

Profilassi dell'ictus (losartan);

Nefropatia diabetica (irbesartan, losartan);

Insufficienza cardiaca (valsartan nei pazienti intolleranti agli ACE-inibitori).

Candesartan cilexetil

È un profarmaco che viene attivato durante l'assorbimento GI. Il picco plasmatico si raggiunge entro 3-4 ore e l'emivita è di circa 9 ore. Viene eliminato per i due terzi per via renale e attraverso la bile il rimanente, quindi la sua clearence è influenzata dall'insufficienza renale ma non in quella epatica.

Irbesartan

Viene somministrato oralmente, ed eliminato dal fegato e dal rene. La sua clearence non è influenzata ne nell'insufficienza epatica ne nell'isufficienza renale.

Losartan

Circa il 14 % della dose del losartan viene convertito nel metabolita attivo ad opera dei CYP2C9 e CYP3A4. Il farmaco viene eliminato soprattutto a livello renale e viene alterata durante l'insufficienza epatica. Oltre ad essere un ARB, il losartan è anche un antagonista competitivo del recettore del trombossano A₂ e riduce l'aggregazione piastrinica.

Telmisartan

Il picco viene raggiunto nell'arco di mezz'ora e presenta un'emivita di circa 24 ore. Viene eliminato tramite la secrezione biliare in forma immodificata e la clearence è modificata dall'insufficienza epatica.

Valsartan

Il picco plasmatico si verifica entro 2-4 ore dall'assunzione con un'emivita di circa 9 ore. Il cibo ne riduce l'assorbimento in modo marcato. Il valsartan viene eliminato dal fegato e la clearence è influenzata nei soggetti con insufficienza epatica.

EFFETTI COLLATERALI E CONTROINDICAZIONI: Normalmente, sono farmaci ben tollerati ma possono indurre cefalea, astenia, vertigini. Presentano una bassa incidenza di tosse secca e di angioedema. Possono causare una grave ipotensione in pazienti con alti tassi di renina ematica, dove appunto solo il sistema renina-angiotensina controlla la pressione. In questi casi si può avere oliguria, ipotensione ed insufficienza renale. Sono controindicati in gravidanza e dovrebbero essere sospesi prima del II trimestre. Gli ARB possono provocare iperkaliemia in soggetti che assumono supplementi di potassio o diuretici risparmiatori di potassio. Recenti evidenze suggeriscono un aumento del rischio di cancro associato all'utilizzo dei sartani.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE: La terapia contemporanea con sartani o ACE-inibitori e cotrimossazolo aumenta il rischio di ipercalciemia, con gli effetti patologici correlati, soprattutto aritmie cardiache. L'azione degli ARB è sinergica con quella degli altri antipertensivi, quindi la dose dovrebbe essere ridotta a seguito di somministrazione di più farmaci.

INIBITORE DELLA RENINA: ALISKIREN

L'aliskiren è un inibitore della renina, interrompendo a monte l'attivazione del SRAA. È efficace nell'abbassare sia la pressione diastolica che la sistolica. Inoltre tale farmaco ha dimostrato di possedere un effetto reno-protettivo in soggetti affetti da nefropatia diabetica. Tale categoria di farmaci presenta inoltre un bassa incidenza di effetti collaterali, al momento.