Farmaci anticolinesterasici

Farmaci anticolinesterasici

I farmaci anticolinesterasici bloccano la degradazione dell'acetilcolina, favorendo la permanenza del neuro mediatore a livello recettoriale. Questa classe di farmaci si suddivide in:

a)    Inibitori reversibili o non covalenti, alcalodi derivati dalla fava del Calabar, seme maturo della Physostigma venenosum e derivati a struttura carbamica;

b)    Inibitori irreversibili, tra cui i composti organofosforici, di scarso impiego clinico.

I composti a struttura carbamica funzionano da substrati alternativi portando alla formazione di enzima carbamilato reagendo con la serina 203. L'enzima carbamilato è più stabile rispetto all'enzima acetilato. Al contrario, i composti organo fosforici portano alla formazione di serina fosforilata o fosfonata che è estremamente stabile.

EFFETTI FARMACOLOGICI: Sono dovuti all'accumulo del neurotrasmettitore a livello delle sinapsi, e comprendono:

a)     Stimolazione dei recettori muscarinici in organi effettori autonomi;

b)     Stimolazione seguita da paralisi dei gangli autonomi e dei muscoli scheletrici;

c)     Stimolazione seguita da depressione delle sinapsi colinergiche a livello del SNC (composti liposolubili).

Quindi gli effetti dipenderanno dall'organo o dall'apparato:

a)     Occhio: miosi per contrazione del muscolo sfintere della pupilla, blocco dell'accomodazione per contrazione del muscolo ciliare, diminuzione della pressione intraoculare;

b)     Tratto gastrointestinale: aumento della contrazione gastrica e della peristalsi intestinale, aumento della secrezione acida;

c)     Giunzione neuromuscolare: accumulo di acetilcolina, con conseguente depolarizzazione della membrana post-sinaptica e paralisi flaccida;

d)     Ghiandole esocrine: aumento della secrezione;

e)     Apparato cardiovascolare: bradicardia con riduzione della gittata cardiaca, ipotensione;

f)      Apparato respiratorio: contrazione dei muscoli bronchiali, aumento della secrezione di muco. Ciò insieme alla depressione cardiaca determina ipossiemia e bassa perfusione a livello del SNC, con successiva depressione.

USI CLINICI: Vengono innanzitutto utilizzati per il trattamento della miastenia gravis ( una patologia autoimmune che comporta la riduzione del numero dei recettori nicotinici a livello della placca neuromuscolare). La terapia prevede neostigmina, piridostigmina e distigmina (in associazione con antimuscarinico per limitare gli effetti collaterali). L'edrofonio viene utilizzato solo per la diagnosi poiché viene metabolizzato rapidamente. Ciò permette anche di discriminare tra varie patologie che presentano lo stesso quadro clinico. La dose va trovata per tentativi, iniziando con dosi di neostigmina di 7,5-15 mg per os e piridostigmina 30-60 mg per os. Se la risposta muscolare è insufficiente si aumento le dosi del 50% fino a trovare quella che soddisfi le richieste di una risposta ottimale.

Questi farmaci sono utilizzati anche per altre patologie: glaucoma (farmaco non di prima scelta); ileo paralitico (neostigmina); atonia della vescica urinaria (neostigmina); antagonismo dei bloccanti neuromuscolari (neostigmina).

La malattia di Alzheimer è caratterizzata dalla perdita progressiva di neuroni colinergici centrali, quindi la somministrazione di anticolinesterasici tenderebbe a rallentare la degenerazione cognitiva. Sono utilizzati composti liposolubili, in grado di attraversare la BBB: donepezil, rivastigmina, galantamina (gli effetti collaterali sono dovuti all'eccessiva stimolazione muscarinica).

Rassegna dei composti principali

Inibitori reversibili o non covalenti

Edrofonio, si lega al sito dell'Ach, presenta una breve durata di azione, e viene rapidamente eliminato dal rene, utilizzato per la diagnosi di miastenia gravis;

Tacrina, si lega al sito dell'Ach, ha un'emivita più lunga, è più idrofobico e attraversa la BEB;

Donepezil, ha un'emivita più lunga, è più idrofobico e attraversa la BEE, utilizzato nel morbo di Alzheimer;

Propidium.

Composti a struttura carbamica, presentano elevata solubilità nei lipidi, attraversano la BEE, utilizzati nel trattamento del m. di Parkinson:

Fisostigmina, è idrolizzata dall'AchE più lentamente con formazione dell'enzima carbamilato, facilmente assorbita dal tratto GI, tessuti sottocutanei e mucose, viene utilizzata per il trattamento dell'intossicazione da farmaci anticolinergici (2 mg e.v.);

Neostigmina, è idrolizzata dall'AchE più lentamente con formazione dell'enzima carbamilato, scarsamente assorbibile per os, viene utilizzata per il trattamento dell'ileo paralitico e atonia della vescica urinariai (15-30 mg), utilizzata per la terapia della miastenia gravis (7,5-15 mg, 2-4 h);

Piridostigmina, scarsamente assorbibile per os, utilizzata per la terapia della miastenia gravis (30-60 mg, 3-6 h);

Ambenonio: viene utilizzato nella terapia della miastenia gravis (2,5-5 mg, 3-8 h);

Rivastigmina, attraversa la BEE, utilizzata nel m. di Alzheimer;

Galantamina, utilizzata nel m. di Alzheimer;

Tacrina, utilizzata nel m. di Alzheimer, presenta epatotossicità;

Composti organofosforici

Diisopropil-fluorofosfato (DFP), formazione dell'enzima con serina fosforilata o fosfonata, tale forma è molto più stabile, occorre più tempo per ripristinare le normali funzioni dovuto alla sintesi di nuovo enzima; i composti di questa classe devono essere attivati a livello epatico.