Antagonisti dei recettori adrenergici

Gli antagonisti dei recettori adrenergici

sono tutti antagonisti non competitivi

gli antagonisti α1 bloccano l'azione vasocostrittiva del sistema simpatico

gli antagonisti α2 aumentano le efferenze simpatiche, inibiscono l'aggregazione piastrinica (α2a) e la secrezione insulinica

Antagonisti dei recettori α1

Il blocco dei recettori α1 induce una riduzione del tono dei vasi periferici in maniera proporzionale all'attivazione del simpatico ed è pertanto massima nell'ipovolemia e minima nel clinostatismo. Si instaurano dei riflessi compensatori cardiaci (riduzione del tono vagale, aumento delle catecolamine circolanti, le quali legano i recettori β) che sono particolarmente intensi se questi farmaci bloccano anche i recettori α2.

Inoltre questi farmaci sono molto efficaci nel trattamento della BPH; le fibrocellule muscolari lisce della prostata esprimono un gran numero di recettori α1a.

Questi farmaci abbattono l'azione dell'adrenalina sulle resistenze periferiche.

Il principale effetto avverso di questi farmaci è l'effetto di prima dose: 30-90 minuti (3-6h nella doxazosina) può esservi tale ipotensione posturale da aversi una sincope. Consigliata pertanto somministrazione prima di coricarsi, o comunque il monitoraggio pressorio.

Usi terapeutici:

Ipertensione arteriosa

Ipertrofia prostatica benigna (il trattamento ideale è tamsulosina, che non è fortemente ipotensivo, e finasteride)

Raynaud e vascolopatie periferiche (non di prima scelta)

PRAZOSINA

Mille volte più affine per gli α1 rispetto agli α2, la prazosina è il prototipo degli α1 antagonisti. È anche un potente inibitore delle PDE. 

L'azione α bloccante si esplica soprattutto sul circolo arterioso, ma anche sul venoso, abbassando pre e post carico. La riduzione del ritorno venoso, combinato con l'affinità quasi nulla per i recettori α2 ed una presunta attività centrale simpaticolitica spiegano il mancato aumento della FC e della GC. Inoltre ancora riduce le LDL ed i trigliceridi circolanti.

Biodisponibilità del 50%, picco 1-3 h, ampio legame alle proteine plasmatiche. Metabolismo epatico ed escrezione epatica e renale.

Effetti duraturi per 10 ore circa. Emivita 3 h.

Va assunto la sera per evitare sincopi; si inizia con una dose di 1 mg e la si aumenta fino a 20 mg. Nella BPH 1-5 mg bid.

TERAZOSINA

Analogo chinazolinico della terazosina, meno potente ma dalla biodisponibilità più alta (90%) e dall'emivita più lunga (15 ore) tale da permettere una somministrazione SID. Più efficace della finasteride nella BPH, induce apoptosi nelle FML della prostata. Escrezione fecale.

1 mg fino a 10 mg nella BPH.  

Antagonisti dei recettori α2

Numerose sono le controversie riguardanti i recettori α2 adrenergici. Da un lato è noto che tali recettori, in sede centrale e a localizzazione presinaptica, inibiscono il rilascio di noradrenalina dalle terminazioni simpatiche. È altresì noto però che gli α2b inducano vasocostrizione, e che alcuni sottotipi di recettori α2 possano al contrario aumentare la sintesi di NO endoteliale. Le interazioni di questi effetti sono sconosciute e sembrano tutte venire messe in ombra dalla prima azione citata, l'inibizione del tono simpatico.

Yohimbina

Α2 agonista, induce ipertensione e aumento della GC usato, non senza molte controversie, nel trattamento dell'impotenza. In quest'ambito è molto meno efficace di sildenafil e congeneri.

Antagonisti dei recettori β adrenergici

I βbloccanti sono tra i farmaci più venduti al mondo, ma a cinquant'anni dalla loro scoperta le conoscenze su di essi sono ben lungi dall'esser complete. Erano gli anni '50 quando James Whyte Black produsse per la prima volta il propanololo, cosa che gli valse quasi trent'anni dopo il premio Nobel per la medicina. 

I β bloccanti antagonizzano il legame delle catecolamine ai recettori β adrenergici. Le loro azioni antipertensive sono molto complesse, e sono riassumibili, in ordine più o meno di importanza:

Blocco dell'attività del simpatico sul cuore, con riduzione del consumo di O2 e aumento dell'efficienza contrattile

Maggiore è l'attivazione del simpatico maggiore è la loro attività come antipertensivi.

Riduzione della sintesi di renina (tranne il pindololo)

Una possibile azione inibente i recettori presinaptici β (che aumentano il rilascio di NA dalla sinapsi), in regione periferica o centrale.

Una serie di azioni aggiuntive possedute dai βb. di terza generazione

Il loro meccanismo d'azione include inoltre eventi potenzialmente dannosi:

Aumento compensatorio del rilascio di catecolamine che inizialmente agiscono sui recettori α1 aumento delle resistenze periferiche e quindi scarsa diminuzione, inizialmente, della PA. Dopo un certo periodo di trattamento le resistenze periferiche e la PA si riducono.

Aumento iniziale del volume tele diastolico e della durata della diastole (Attività α sul cuore? Aumento compensatorio della gittata cardiaca?) che potrebbe rivelarsi un fattore di stress miocardico (riduce la vascolarizzazione subendocardica). Tuttavia anche questo parametro tende a correggersi ed è solitamente (totalmente?) ininfluente.

Il blocco β2 riduce la vascolarizzazione ai muscoli, può attenuare la capacità fisica.

Aumento della risposta pressoria all'adrenalina (recettori α liberi) attenzione al feocromocitoma!

Broncocostrizione: non indicati in BPCO e asma (il celiprololo però è β2 agonista, effetti per ora sconosciuti)

Metabolismo: i βb non selettivi ritardano l'aumento della glicemia in caso di ipoglicemia e ne mascherano pericolosamente i sintomi, specie nel diabete di tipo 1. Inoltre essi peggiorano il profilo lipidico fino a rendere necessarie le statine in pazienti predisposti. Sono preferibili in entrambi questi casi i β1 selettivi.

Classificati per:

Alcuni di essi hanno ISA (pindololo e acebutololo), caratteristica che può assumere importanza particolare (semplice difetto o mezzo per evitare profonda bradicardia o forti effetti inotropi negativi?).

Altri sono agonisti inversi e riducono l'attivazione basale dei recettori β.

Altri ancora (propranololo, acebutololo, carvedilolo) sono stabilizzanti di membrana e anestetici locali come la lidocaina.

Usi terapeutici dei βbloccanti:

Ipertensione

Angina

SCC                - Glaucoma (TOPICI)

SCA

Somministrati nelle fasi iniziali di un IMA e poi a lungo termine, abbattono la mortalità del 25%.

Nello SCC aumentano la qualità e la durata della vita, evitano il rimodellamento cardiaco, l'ipertrofia e aumentano la frazione di eiezione.

Il loro beneficio è immediato, prima ancora dell'instaurarsi dell'effetto ipotensivo, grazie all'effetto antiaritmico.

Per quanto riguarda il blocco non selettivo dei β1, in pazienti che non abbiano controindicazioni si presume siano preferibili ai bloccanti selettivi, poiché il blocco β2 contribuisce a preservare il miocardio dallo stress

Nell'insufficienza cardiaca l'aumento del tono del simpatico induce un aumento dell'attivazione dei recettori β adrenergici, fino ad una desensibilizzazione recettoriale secondo la via di GRK2 (B-ARK1)

Gs cAMP PKA GRK2 fosforilazione del β recettore, interazione con β arrestina desensibilizzazione recettoriale

Congetture

I recettori β2 potrebbero stimolare la forza cardiaca senza sviluppare CMP.

I recettori β3 potrebbero inibire la contrazione inducendo un aumento peggiorativo della stimolazione simpatica.

Il cAMP in eccesso potrebbe danneggiare mortalmente i miocardiociti.

Interazioni dei βbloccanti

Effetti avversi

Cardiovascolari

o   Possono indurre insufficienza cardiaca congestizia in pz predisposti, se il blocco dell'attività del simpatico sul cuore è tale da abbatterne eccessivamente la capacità di pompa (infarto acuto, CMP ipertrofica). Ignota è in quest'ambito l'efficacia dei βbloccanti con ISA.

TUTTAVIA NELLO SCOMPENSO AUMENTANO LA SOPRAVVIVENZA A LUNGO TERMINE

o   Bradicardia sinusale, o peggio ancora bradiaritmie.  

o   Peggioramento di vasculopatie periferiche (Raynaud)

o   Effetto rebound causato dalla maggiore sensibilità alle catecolamine che si instaura nel trattamento a lungo termine.
Ancora ignoto come contrastarlo, si suppone riduzione graduale delle dosi.

Broncopolmonari

o   Broncospasmo, da evitare in asmatici e pz con BPCO a meno che il beneficio clinico derivante dal loro utilizzo non sia tale da superare il rischio del peggioramento della funzionalità polmonare. Possibile ruolo futuro per i βbloccanti con attività β2 agonista.

SNC

o   Depressione, affaticamento, insonnia

Βbloccanti non selettivi: prima generazione

PROPRANOLOLO

Prototipo di ogni βbloccante, il propranololo non è selettivo e non blocca gli α recettori. Ha attività stabilizzante la membrana.

bene assorbito ma l'ampio metabolismo di PP (ridotto se assunto sui pasti) riduce ad appena il 25% la concentrazione plasmatica del farmaco.

Ha un'elevata lipofilia

ampio volume di distribuzione (4l/kg), lega le PP al 90%, un'emivita di 4 ore ma una durata d'azione abbastanza lunga da consentire una somministrazione BID.

Due inconvenienti del propranololo:

può essere necessario aumentare la dose ripetutamente nel trattamento. Disponibili formulazioni a rilascio prolungato.

La variabilità interindividuale farmacocinetica (livelli di farmaco variano di 20 volte).

40-80 mg al giorno per l'ipertensione (anche di più), usato anche nelle tachiaritmie sopraventricolari e sanguinamento di varici esofagee.

1-3 mg EV nelle aritmie acute somministrati lentamente 1mg/min.

Stando allo studio BHAT (Βblockers Heart Attack Trial), il propranololo riduce la mortalità per IMA del 25%

Usati nell'angina e nell'ipertensione.                                Usato anche per SCC, IMA, glaucoma

Βbloccanti β1 selettivi: seconda generazione

Βbloccanti con effetti CV aggiuntivi: terza generazione

LABETALOLO

Racemo con due centri ottici di quattro enantiomeri:

R,R antagonista β1 selettivo con ISA

R,S inerte

S,R α1 bloccante

S,S α1 bloccante

Gli effetti del laβlolo sono molto complessi e sono la somma di questi effetti citati.

È poco liposolubile e può essere usato nell'ipertensione gravidica in condizioni di emergenza.

L'ampio metabolismo di PP riduce la BD al 20-40% (sempre aumentata dal cibo), glucoronidato con un'emivita di 8 ore.

Nell'ipertensione grave acuta la l'azione EV si instaura in 2-5 minuti e dura per almeno 2-4 ore. Rara tossicità epatica.

CARVEDILOLO

Il carvedilolo ha numerose attività secondarie, tra le altre un blocco α1, attività antiossidante, antinfiammatoria, bloccante sui canali del Ca++.

Inibisce la formazione di ROS e funge da scavanger; è notevolmente lipofilico. 

COMET, COPERNICUS, CAPRICORN mostrano che migliori la funzionalità ventricolare, mortalità e morbilità in pz con scompenso e che sia persino il farmaco di scelta per queste patologie. Indicato nell'ipertensione, nello SCC e IMA.

Ampiamente assorbito con un picco in 1-2 h ed un legame alle PP >95%.

Metabolismo da CYP2D6, CYP2C9. Emivita 7-10 h.  Vedi tabella per le interazioni.

Possibili candidati per il trattamento della sindrome metabolica.

Riassumendo:

Agenti specificamente indicati per le aritmie cardiaca: Esmololo, sotalolo

Insufficienza cardiaca congestizia: carvedilolo, metoprololo a rilascio prolungato

Glaucoma: Βetaxololo, carteololo, timololo

Infarto del miocardio: atenololo, metoprololo, propranololo

Agenti specificamente indicati per la profilassi dell'emicrania: timololo, propranololo