Anestetici generali - snc

Anestetici generali - SNC

Gli anestetici generali deprimono l'attività del SNC e sono farmaci con un ridotto indice terapeutico. I farmaci vengono selezionati sulla base degli effetti collaterali, delle proprietà farmacocinetiche relativamente alla procedura chirurgica ed alle caratteristiche del paziente.

L'anestesia generale è una procedura ne terapeutica ne diagnostica. Queste sostanze inducono una depressione globale, ma reversibile, delle funzioni del SNC, con perdita della percezione e della risposta a tutti gli stimoli esterni. La somministrazione di anestetici è seguita da: perdita di coscienza o ipnosi, amnesia, analgesia e rilassamento muscolare.

Gli obiettivi della procedura anestesiologica sono:

Minimizzare gli effetti indiretti e diretti potenzialmente deleteri;

Sostenere l'omeostasi;

Migliorare la risposta post operatoria.

Le fasi in cui si svolge un'anestesia sono:

Premedicazione;

Induzione;

Curarizzazione;

Mantenimento;

Risveglio.

Nella fase di premedicazione vengono utilizzati: farmaco oppiaceo (morfina o fentanil), benzodiazepina (diazepam, lorazepam, midazolam), antimuscarinico. L'induzione viene effettuata somministrando un ipnotico iv, come il tiopentale o il propofol. La curarizzazione avviene con la somministrazione di curarici depolarizzanti o stabilizzanti. Il mantenimento (anestesia bilanciata) viene effettuata con somministrazione iv o inalatoria di anestetici e farmaci oppiacei. Il risveglio si attua con la progressiva sospensione dei farmaci e l'utilizzo di anticolinesterasici.

Gli effetti generali dell'anestesia si suddividono in quelli nella fase intraoperatoria e in quelli della fase postoperatioria. Nella fase intraoperatoria, l'anestesia determina:

ipotensione arteriosa sistemica, da vasodilatazione diretta, depressione del miocardio e riduzione del tono simpatico centrale;

perdita di funzione dei muscoli respiratori, del riflesso del vomito e della tosse, del tono dello sfintere esofageo. Ciò permette l'intubazione tracheale e l'avvio della respirazione assistita;

ipotermia, con temperatura inferiore ai 36 °C, dovuta all'esposizione delle cavità corporee, alla somministrazione di fluidi freddi iv, riduzione del metabolismo e vasodilatazione periferica.

Nella fase postoperatoria, l'anestesia determina:

nausea e vomito da meccanismi centrali;

ipertensione e tachicardia da ripristino del tono simpatico;

dolore.

Prima dell'inizio della procedura anestesiologica vi sono farmaci da sospendere e farmaci da non sospendere. Tra i farmaci che non devono essere sospesi vi sono: glucocorticoidi, antiepilettici, antiparkinsoniani, broncodilatatori, ansiolitici, immunosoppressivi, antipertensivi (con eccezioni) e da valutare la sospensione di antiaggreganti ed anticoagulanti. I farmaci, che invece, devono essere sospesi sono: estro-progestinici (per il rischio di complicanze trombotiche), inibitori delle MAO (gradatamente, per il rischio di ipertensioni al risveglio), diuretici risparmiatori di potassio (per iperpotassiemia dovuta a danno renale), ACE-inibitori e sartani (per grave ipotensione a seguito dell'induzione).

Gli anestetici generali si classificano in base alla loro modalità di somministrazione in:

anestetici generali per via parenterale;

anestetici generali per via inalatoria.

Anestetici generali per via parenterale

I composti più utilizzati sono:

tiopentale

propofol

ketamina

etomidato

Questi farmaci sono utilizzati per l'induzione ed il mantenimento dell'anestesia. I farmaci più utilizzati sono il tiopentale e il propofol. La ketamina viene utilizzata soprattutto in età pediatrica.

I barbiturici, il propofol e l'etomidato agiscono a livello del recettore GABA_A. questi farmaci non competono con il GABA per il legame al recettore, ma aumentano la sensibilità del recettore al GABA.

Invece la ketamina agisce andando ad inibire il recettore NMDA per il glutammato.

FARMACOCINETICA E SOMMINISTRAZIONE: Questi sono composti altamente idrofobici e tendono ad accumularsi rapidamente nei tessuti molto vascolarizzati e lipofili, come il cervello ed il midollo spinale. Data la loro rapida distribuzione in questi tessuti è possibile l'induzione dell'anestesia già alla prima somministrazione in un singolo tempo di circolazione. Si redistribuiscono rapidamente nei tessuti lipofili meno vascolarizzati (emivita α), simile per tutti i farmaci e presentano una lenta eliminazione per metabolizzazione (emivita β). Dato i processi di redistribuzione e di metabolizzazione lenta, l'emivita di questi composti dopo infusioni prolungate è contesto-dipendente.

Per il mantenimento dell'anestesia vengono somministrati per infusione iv e l'emivita contesto-dipendente varia per i signoli farmaci. L'emivita contesto-dipendente è data dall'interazione tra velocità di redistribuzione, quantità di farmaco accumulata nel tessuto adiposo e velocità di metabolizzazione. L'emivita più breve è quella del propofol ed etomidato rispetto al tiopentale. Ciò riflette il rapporto tra alta clearence e lenta diffusione dal tessuto adiposo. Il tiopentale presenta un'emivita di circa 12 ore, mentre per tutti gli altri è di circa 3 ore.

Tiopentale

I tre barbiturici utilizzati per l'anestesia sono il tiopentale sodico, il tiaminale e il metoesitale. Quello maggiormente utilizzato per l'induzione ed il mantenimento è il tiopentale. Presenta un elevato legame alle proteine plasmatiche e viene eliminato per metabolismo epatico ed escrezione renale dei metaboliti inattivi. Poichè riduce il metabolismo cerebrale può essere utile nel ridurre il danno indotto da ischemia. Inoltre è anche un potente antiepilettico e viene utilizzato anche nei pazienti con coronaropatia. Per via iv causa un grave vasospasmo periferico, per liberazione locale di adrenalina associato ad un aumento dell'aggregazione piastrinica. Ciò può causare una necrosi tissutale.

I principali effetti collaterali sono: ipotensione, aumento della frequenza cardiaca, riduzione della contrattilità del miocardio, depressione del sistema respiratorio ed attacchi acuti di porfiria. Deve essere utilizzato con cautela nei:

pazienti con miocardiopatie e malattie vascolari, particolarmente sensibili all'azione ipotensiva;

bisogna ridurre la dose nei soggetti con gravi patologie epatiche;

i pazienti con miastenia grave sono particolarmente sensibili alla depressione respiratoria.

Propofol

È l'anestetico più utilizzato e presenta caratteristiche simili al tiopentale, con un'emivita più breve, quindi più maneggevole. Anche il propofol viene utilizzato per l'induzione ed il mantenimento, inoltre da un risveglio rapido senza malessere. Tuttavia può causare dolore nella sede di iniezione e per questo è disponibile in associazione con la lidocaina. Il propofol presenta un elevato legame alle proteine plasmatiche e viene eliminato per metabolismo epatico ed escrezione renale dei metaboliti inattivi. Inoltre è un potente antiemetico ed è considerato sicuro se somministrato in gravidanza.

I principali effetti collaterali sono: ipotensione e bradicardia, depressione del sistema respiratorio e reazioni anafilattoidi con rash cutanei.

Etomidato

La somministrazione di etomidato è associata a dolore nel sito di iniezione e movimenti mioclonici involontari. Ha un effetto molto breve, dovuto all'emivita breve. Viene escreto sia dal fegato che dal rene. Causa modesti effetti cardiovascolari, quindi è indicato nell'induzione dell'anestesia in pazienti a rischio ipotensivo. Causa una depressione respiratoria di grado inferiore al tiopentale.

L'etomidato riduce la risposta corticosurrenale allo stress, poichè inibisce gli enzimi biosintetici degli ormoni corticosurrenalici, quindi non viene utilizzato per il mantenimento dell'anestesia.

Ketamina

La ketamina causa anestesia dissociativa, caratterizzata da amnesia ed analgesia, con movimenti involontari degli arti e respirazione spontanea. Viene utilizzata per brevi anestesie, in pazienti a rischio di ipotensione o broncospasmo ed in anestesia pediatrica data l'efficacia per via intramuscolare.

Tra gli effetti collaterali vi sono:

aumento del flusso ematico cerebrale e della pressione endocranica;

allucinazioni e delirio al risveglio;

effetti simpaticomimetici indiretti, dovuti all'inibizione della ricaptazione della catecolamine, con ipertensione, aumento della frequenza e della gittata cardiaca, con broncodilatazione.

Anestetici generali per via inalatoria

Questi composti sono i più tossici tra i farmaci impiegati in clinica, con un indice terapeutico di 2-4. Vengono utilizzati per il mantenimento dell'anestesia e per l'induzione nei bambini. Possiedono molti effetti collaterali. La scelta si basa sul profilo degli effetti collaterali e sul quadro fisiopatologico del paziente. I gas anestetici maggiormente utilizzati sono:

Alotano

Enflurano

Isoflurano

Desflurano

Sevoflurano

Protossido di azoto

Tutti i gas anestetici, eccetto il protossido di azoto e l'alotano, sono eteri e il floruro progressivamente sostituisce gli altri alogeni nello sviluppo dei composti alogenati. Tutte le differenze strutturali sono associate a importanti differenze nelle proprietà farmacologiche.

FARMACODINAMICA E FARMACOCINETICA: La potenza degli anestetici inalatori si misura in MAC o minimal alveolar concentration. 1 MAC è uguale alla concentrazione alveolare di gas che impedisce il movimento in risposta alla stimolazione chirurgica nel 50% dei pazienti. Questi composti presentano una elevata pendenza della curva dose risposta, tonto è vero che a concentrazioni di 1,3 MAC viene anestetizzato il 99% dei soggetti. La MAC è un parametro molto attendibile per tutta una serie di considerazioni:

Vi è una scarsa variabilità individuale di risposta alla MAC;

Non è modificata dal sesso, peso, durata dell'anestesia;

Le MAC di diversi anestetici sono additive;

Vi è la possibilità di registrazione continua delle concentrazioni alveolari, facendo la differenza tra quantità di gas inspirato e gas espirato;

La concentrazione alveolare è direttamente correlata con al concentrazione a livello del SNC

All'equilibrio, la pressione parziale del gas inspirato sarà uguale in tutti i tessuti. La concentrazione del gas in un tessuto dipende dalla sua solubilità e dalla vascolarizzazione dell'area. Quindi il coefficiente di ripartizione olio/acqua di questi composti varia. La concentrazione a livello dell'SNC è simile a quella alveolare a causa dell'estesa perfusione cerebrale, ed è per questo che la MAC è direttamente correlata alla concentrazione a livello dell'SNC.

La solubilità influenza la velocità di captazione dell'anestetico, velocità maggiore per i composti meno solubili nel sangue, come protossido di azoto e desflurano. Per i composti più solubili, come l'alotano, è necessario aumentare la pressione parziale nell'aria inspirata per aumentarne la concentrazione a livello tissutale. L'eliminazione è un processo inverso alla captazione e il risveglio è prolungato con i composti più solubili nel tessuto adiposo.

Questi composti hanno molteplici meccanismi di azione ed effetti farmacologici:

Stimolano la trasmissione GABAergica;

Attivano i canali del cloro glicina-dipendenti, con un potenziamento delle sinapsi inibitorie;

Attivano i canali per il potassio, determinando iperpolarizzazione neuronale ed inibizione delle sinapsi eccitatorie.

Il protossido di azoto inibisce i recettori NMDA.

Protossido di azoto

Il protossido di azoto è un gas incolore ed inodore, utilizzato per la prima volta in odontoiatria nel 1844. È l'anestetico meno tossico utilizzato in associazione ad altri anestetici endovenosi ed inalatori. Presenta una scarsa solubilità nel sangue, quindi l'induzione ed il risveglio sono rapidi. La rapida captazione favorisce l'accumulo degli anestetici alogenati in co-somministrazione. Questo effetto, detto effetto da secondo gas accelera l'induzione dell'anestesia. Quando viene cessata la somministrazione, il protossido di azoto diffonde dal sangue all'alveolo, diluendo l'ossigeno in esso contenuto e causando ipossia. Per prevenire ciò, vengono somministrate miscele gassose di protossido di azoto ed ossigeno al 50-80%. Normalmente viene utilizzato in associazione ad altri anestetici per induzione e mantenimento.

La somministrazione di protossido di azoto al 70%, comporta una riduzione del 60% della MAC di altri anestetici inalatori. Il protossido di azoto causa una significativa analgesia, ma non rilassamento della muscolatura scheletrica. Può determinare un aumento di volume e pressione all'interno di cavità contenenti aria, quindi non viene utilizzato in caso di pneumotorace, con possibilità di emboli gassosi, di ansa intestinale ostruita e bolla endocranica.

La co-somministrazione con anestetici alogenati causa ipertensione ed aumento della frequenza e della gittata cardiaca. Determina un aumento delle resistenze vascolari polmonari, quindi non viene utilizzato nei pazienti con ipertensione polmonare. Deprime la risposta ventilatoria all'ipossia. Quando viene somministrato singolarmente causa un aumento del flusso cerebrale ed ipertensione endocranica, tuttavia non causa ipertermia maligna.

Alotano

L'alotano è un idrocarburo saturo introdotto nel 1956, un liquido volatile e fotosensibile, non infiammabile, utilizzato per il mantenimento negli adulti, nell'induzione e mantenimento nei bambini. Presenta coefficienti di ripartizione elevati, quindi l'induzione ed il risveglio saranno relativamente lenti. Il 60-80% viene eliminato immodificato attraverso i polmoni. Viene metabolizzato dal fegato, dai CYP, a trifluoroacetilcloruro. Questo composto determina trifluoroacetilazione di proteine epatiche, facendole diventare immunogene e scatenando una possibile attivazione del sistema immunitario. In questo modo, l'alotano induce un'epatite da alotano.

I principali effetti collaterali di questo composto sono:

Depressione diretta a livello del miocardio;

Vasodilatazione di cute ed encefalo, con un aumento della pressione intracranica;

Induce una riduzione dose-dipendente della pressione arteriosa;

Determina bradicardia sinusale, con sensibilizzazione del miocardio alle catecolamine, ed aumento del rischio di aritmie atrioventricolari;

La depressione respiratoria induce un aumento della pressione dell'anidride carbonica, con inibizione della risposta ventilatoria alla CO₂ e broncodilatazione;

Riduzione reversibile del volume urinario;

Epatite da alotano, caratterizzata da necrosi epatica fulminante con febbre, anoressia e vomito dopo qualche giorno dall'anestesia. Vi è la rapida progressione verso l'insufficienza epatica con una mortalità di circa il 50%;

Rilasciamento della muscolatura liscia ed uterina, con possibile manipolazione del feto in presentazione podalica e possibili emorragie post-partum;

Ipertermia maligna, in associazione con succinilcolina, dovuta all'aumento della concentrazione citoplasmatica di calcio.

L'ipertermia maligna rappresenta una risposta idiosincratica ad eziologia ignota. Questa patologia è caratterizzata da tachicardia, aritmie, rigidità muscolare e febbre molto alta, fino a 43 °C. è rapidamente fatale, specie se la somministrazione di anestetici è associata a succinilcolina. Ha una frequenza di 1/15000 nei bambini e di 1/50000-100000 negli adulti. Alla base della sintomatologia vi sarebbe il rilascio incontrollato di ioni calcio dal reticolo sarcoplasmatico, ad opera del recettore mutato della rianodina, che presenta una mutazione con guadagno di funzione. All'innesco della sintomatologia, bisogna sospendere la somministrazione di anestetico e somministrare dantrolene, alla dose di 1 mg/kg, ripetibile fino a 10 mg/kg iv. Il dantrolene blocca il rilascio del calcio.

Enflurano

L'enflurano è un liquido volatile, di odore dolciastro, introdotto in clinica nel 1973. Il suo utilizzo è stato superato dagli anestetici più recenti. L'induzione e il risveglio sono relativamente lenti e viene utilizzato per il mantenimento ed induzione, in associazione con il protossido di azoto e gli oppioidi. Presenta effetti cardiaci e respiratori simili all'alotano, ma meno marcati, inoltre non  ha effetti sulla frequenza cardiaca. Determina un aumento della pressione endocranica e può causare attività elettrica di tipo convulsivo. Quindi è controindicato nei pazienti epilettici. Ha effetti sulla muscolatura scheletrica, uterina con possibilità di ipertermia maligna, come l'alotano. Non è considerato nefrotossico o epatotossico, a meno di una prolungata esposizione.

Isoflurano

È un liquido volatile, introdotto nel 1981, molto utilizzato fino all'introduzione del sevoflurano. Viene utilizzato in genere per il mantenimento a causa del suo odore pungente, associato a protossido di azoto ed oppioidi. Riduce la pressione arteriosa indotta dalla riduzione delle resistenze periferiche e non influenza l'attività cardiaca. Determina inoltre vasodilatazione coronarica con riduzione del consumo di ossigeno del miocardio. Gli effetti respiratori sono simili all'enflurano. Causa una minore vasodilatazione cerebrale rispetto all'enflurano ed alotano. Ha effetti sulla muscolatura scheletrica, uterina ed è in grado di indurre l'ipertermia maligna. Non è considerato nefrotossico o epatotossico a meno di esposizione prolungata.

Sevoflurano

Il sevoflurano è un liquido volatile, attualmente molto utilizzato, soprattutto in anestesia ambulatoriale, per la sua relativa manegevolezza. L'induzione ed il risveglio sono rapidi, senza reliquati e non irrita le vie aeree. Viene utilizzato per il mantenimento associato a protossido di azoto ed oppioidi. Induce vasodilatazione periferica senza tachicardia, induce vasodilatazione coronarica con riduzione di consumo dell'ossigeno da parte del miocardio. Gli effetti respiratori sono simili agli altri alogenati, induce una potente broncodilatazione e non è irritante. Gli effetti sulla circolazione cerebrale sono simili all'isoflurano, così come gli effetti sulla muscolatura scheletrica ed uterina. Lo scatenamento dell'ipertermia maligna è meno frequente rispetto agli altri composti.

Il sevoflurano può causare problemi data l'interazione con la calce sodata disseccata utilizzata per l'assorbimento dell'anidride carbonica. Questo fenomeno può dar luogo a reazioni esotermiche, con fiammate ed ustioni, viene prodotta CO e prodotti di decomposizione, come il composto A, pentafluoroisopropenil fluorometil etere, potenzialmente nefrotossico.

Desflurano

Il desflurano è un liquido volatile, di recente introduzione, con una manegevolezza maggiore rispetto al sevoflurano. Non viene utilizzato nell'induzione poichè irrita le vie aeree. Viene utilizzato per il mantenimento con protossido di azoto ed oppioidi. Induce una vasodilatazione periferica, con tachicardia da stimolazione simpatica. Gli effetti respiratori sono simili a quelli degli altri alogenati, però è più potente nell'inibire la ventilazione al minuto, con un aumento della pressione dell'anidride carbonica, inducendo apnea. Riduce le resistenze vascolari a livello cerebrale, riducendo il consumo cerebrale di ossigeno. Gli effetti sulla muscolatura scheletri ed uterina sono simili agli altri alogenati.