I muscoli: struttura e funzionamento

I movimenti del corpo umano sono resi possibili dalla presenza di strutture contrattili: i muscoli. La funzione del tessuto muscolare è quella di contrarsi ed eseguire un lavoro, provocando il movimento del corpo o la propulsione di sostanze attraverso di esso.

Esistono tre tipi di muscolo nell'organismo: il muscolo scheletrico, il muscolo liscio ed il muscolo cardiaco.

Il muscolo scheletrico (per esempio i muscoli respiratori) si inserisce nello scheletro e lo fa muovere, consentendo all'organismo di spostarsi nello spazio e di adattarsi all'ambiente esterno; il suo compito è quello di muovere il corpo nello spazio e mantenere la postura.

Esso è costituito da fibre o cellule multinucleate, lunghe o cilindriche, con diametro che varia dai 10 ai 100 mm e lunghezza dai 2-3 mm ai 7,5 cm o più; le fibre di piccole dimensioni si trovano in piccoli muscoli (quelli che muovono i bulbi oculari), mentre quelle più grandi si trovano in muscoli più sviluppati (quelli degli arti). Ogni fibra è circondata dal sarcolemma, una membrana costituita da una membrana plasmatica più esterna e da uno strato esterno di polisaccaridi contenente sottili fibrille di natura proteica; nel punto in cui il muscolo si unisce al tendine, le fibrille si fondono con le fibre tendinee, che costituiscono il fondamento dei movimenti delle leve ossee. Nel sarcoplasma, che si trova all'interno delle fibre, si trovano le miofibrille, unità più piccole disposte longitudinalmente; ognuna di esse, quando colorata, presenta delle regioni chiare alternate ad altre scure: le bande chiare sono dette bande o linee i (isotrope), le bande scure sono dette bande o linee a (anisotrope). La banda i sembra divisa da una sottile linea z e la banda a da una zona h; le diverse bande delle miofibrille di un'intera fibra sono allineate l'una sull'altra, tanto che impartiscono alla fibra le caratteristiche striature. Il sarcomero è l'unità che separa due linee z consecutive e che rimpicciolisce quando il muscolo si contrae. Le miofibrille sono costituite da filamenti proteici responsabili degli eventi della contrazione muscolare le cui proteine principali sono quattro:

- la miosina, presente nella banda A, è una grossa proteina con attività enzimatica che forma i filamenti spessi; essa è costituita da due parti: meromiosina leggera (lmm), formata da due filamenti peptidici avvolti l'uno sull'altro a forma d'elica e la meromiosina pesante (hmm), formata da un doppio filamento a forma d'elica con un'estremità più grossa ("testa").

- l'actina forma i filamenti sottili e consiste di singole unità di g-actina polimerizzate in filamenti di f-actina, avvolti in una doppia elica che prende inserzione sulle linee z scorrendo attraverso di esse. I filamenti sottili sono separati l'uno dall'altro a livello della zona h e sono continui nello spazio comprendente la banda i, che intercorre tra due zone h consecutive. L'actina presenta siti reattivi, punti in cui vengono a legarsi l'ATP o l'ADP o dove si possono formare ponti miosina-actina.

- la tropomiosina è una proteina filamentosa attorcigliata intorno all'elica di f-actina

- la troponina è una proteina globulare che si lega alla tropomiosina, ma soltanto in punti determinati della sua molecola; ha una particolare affinità, inoltre, per il Ca⁺⁺.

Altre proteine muscolari (m-proteina e a-actinina) contribuiscono a mantenere l'organizzazione complessiva dei filamenti spessi e sottili.

Ci sono, inoltre, diverse sostanze presenti nella fibra muscolare: Ca⁺⁺, Na⁺, Cl^-, K⁺, ATP, fosfocreatina, glucosio, mioglobina (che lega l'ossigeno ed è presente in grandi quantità nei muscoli rossi, in piccole quantità nei muscoli bianchi).

Il sarcoplasma contiene numerosi mitocondri allineati in file che si alternano con le miofibrille, il reticolo sarcoplasmatico e i tubuli a T.

Il reticolo sarcoplasmatico (rs) consiste di tubuli disposti longitudinalmente tra le miofibrille; le estremità di ogni tubulo longitudinale si espandono nelle cisterne, associate con i tubuli a T: due cisterne adiacenti ed un tubulo a T compreso fra esse formano una triade.

I tubuli a T, localizzati nel punto di congiunzione delle bande a e i, sono strutture cave che attraversano tutta la fibra nel senso della larghezza; essi formano degli anelli intorno ad ogni miofibrilla, permettendo così al liquido tissutale che circonda le fibre di scorrere al loro interno.

L'eccitazione del muscolo scheletrico è normalmente sotto il controllo della stimolazione nervosa; il rapporto tra un nervo e le fibre muscolari è mediato dalla giunzione neuromuscolare, struttura costituita dai rami terminali di un nervo motore e da una porzione specializzata del sarcolemma detta placca motrice. Ogni fibra di un nervo motore si ramifica alla sua estremità e ogni ramificazione termina con un bottone, espansione all'interno della quale sono presenti diversi mitocondri che forniscono l'energia necessaria per sintetizzare di continuo acetilcolina (Ach); questa sostanza chimica è immagazzinata nei bottoni terminali sotto forma di vescicole, circondate da una membrana. L'estremità nervosa è collocata in un'invaginazione del sarcolemma detta doccia sinaptica ed è separata dal sarcolemma dalla fessura sinaptica, che è riempita di una sostanza gelatinosa extracellulare. Il fondo della doccia presenta molte pieghe che aumentano notevolmente la superficie della fibra; in esse si trova l'enzima colinesterasi, che distrugge l'Ach dopo che la sostanza ha esercitato il suo effetto. Una singola fibra nervosa può ramificarsi fino ad innervare 1000 fibre muscolari; la singola fibra nervosa e le fibre muscolari associate costituiscono l'unità motoria. In un muscolo sono presenti centinaia o migliaia di unità motorie; le fibre di una di esse non si trovano adiacenti l'una all'altra, ma sono mescolate con le fibre muscolari di altre unità motorie. Un impulso trasmesso lungo la fibra nervosa raggiunge l'estremità di una ramificazione, ove si pensa che provochi un aumento di permeabilità della fibra al Ca⁺⁺ presente nel liquido extracellulare; il calcio penetra nel bottone terminale e libera l'Ach, provocando così la rottura delle vescicole in cui è conservata la sostanza (il numero di vescicole rotte dipende dalla durata dell'azione che l'impulso nervoso esercita sulla membrana del bottone terminale); dopo la sua liberazione dalle vescicole, l'Ach è scissa in acido acetico e colina, perdendo il potere stimolante sulla membrana muscolare. Sembra che il legame dell'Ach con la membrana muscolare aumenti la permeabilità di quest'ultima al Na⁺ che è mantenuto in elevate concentrazioni al di fuori della fibra muscolare. Gli ioni sodio diffondono, quindi, rapidamente nella fibra e provocano un cambiamento delle proprietà elettriche dell'intero sistema di membrane, che a sua volta porta alla contrazione della fibra muscolare. La trascrizione di un impulso nervoso in eccitazione di una fibra muscolare è realizzata chimicamente.

In un muscolo a riposo si mantiene una differenza di potenziale elettrico tra l'interno della fibra e i liquidi extracellulari intorno ad essa: le membrane si dicono, pertanto, polarizzate. La differenza è dovuta in gran parte ai sistemi di trasporto attivo che mantengono il sodio all'esterno e il potassio all'interno della fibra; l'interno della fibra ha un'elettronegatività di -70 millivolt rispetto all'esterno.

L'eccitazione della membrana della fibra muscolare ha luogo innanzitutto nella giunzione neuromuscolare dove si lega l'Ach; all'aumentata permeabilità della membrana al sodio e al potassio consegue una caduta del potenziale elettrico e la membrana diventa depolarizzata. Lo stato di depolarizzazione è trasmesso all'interno della fibra lungo le membrane del sistema tubulare a T; le membrane del reticolo sarcoplasmatico, anch'esse polarizzate, possono essere depolarizzate dal diffondersi dell'eccitazione, ma le modalità di diffusione di quest'ultima dal sistema T all'RS non sono chiare: si pensa che le membrane dell'RS si depolarizzino inducendo la liberazione nel sarcoplasma degli ioni calcio accumulati nel reticolo stesso.

Il complesso tropomiosina-troponina impedisce che l'actina si leghi alla miosina, coprendo fisicamente i siti attivi appartenenti alle molecole di actina; gli ioni calcio si combinano, allora, con la troponina, la quale subisce in seguito un cambiamento di forma e sposta il filamento di tropomiosina in modo tale che i siti attivi dell'actina risultino scoperti e, quindi, attivati. Le teste ingrossate della miosina vengono allora ad interagire con i siti attivi dell'actina allo scopo di formare un ponte tra miosina ed actina, legame che provoca un cambiamento nella forma della testa, facendola inclinare e tirare i filamenti di actina che si avvicinano tra loro: le linee Z si accostano, allora, l'una all'altra. L'inclinazione della testa espone un altro sito attivo sulla miosina, al quale si lega ATP; la testa a questo punto si stacca dal sito di legame. L'ATP è ora scisso ad ADP dalla meromiosina pesante; l'energia liberata da questo processo riporta la testa nella sua posizione originaria, rendendo così possibile un legame con un diverso sito attivo dell'actina, collocato un poco più avanti del precedente lungo la molecola. Tutto il processo descritto si ripete più volte, facendo avvicinare i filamenti di actina l'uno all'altro, accostare le linee Z e accorciare la fibra muscolare.

Finché gli ioni calcio rimangono nel liquido sarcoplasmatico, la contrazione muscolare continua; tuttavia, se la depolarizzazione mantenuta dagli impulsi nervosi cessa, una pompa del calcio continuamente attiva fa tornare il Ca⁺⁺ al RS. L'allontanamento del calcio permette alla troponina-tropomiosina di ricoprire i siti attivi dell'actina e alla miosina è impedito di legarsi con l'actina; i filamenti di actina ritornano così al loro stato originale per un "effetto elastico" dovuto alla struttura elicoidale dell'avvolgimento e allo stiramento del tessuto connettivo del muscolo: il muscolo si rilascia.

Il mantenere un adeguato rifornimento di ATP è fattore primario per la durata della contrazione muscolare, poiché senza ATP sarebbe impossibile il raddrizzamento della testa della miosina.

Fonti di energia per la sintesi di ATP nel muscolo:

Degradazione anaerobica del glucosio (glicolisi):

glucosio + 2 ATP 2 acido piruvico + 4 ATP - 4H

Degradazione aerobica del glucosio (ciclo di Krebs e fosforilazione ossidativa):

glucosio + 2 ATP 6 CO₂ + 6 H₂O + 38 ATP

Degradazione aerobica degli acidi grassi (betaossidazione, ciclo di Krebs, fosforilazione ossidativa):

acidi grassi CO2 + H2O + ATP

(quantità dipendenti dalla lunghezza della catena degli acidi grassi)

Questa reazione non è utilizzata come fonte di energia principale a meno che le riserve di carboidrati non siano impoverite.

Scissione della fosfocreatina per opera dell'enzima creatin-fosfochinasi (CPK):

fosfocreatina fosfato + creatina + energia

energia + ADP + fosfato ATP

oppure

fosfocreatina + ADP ATP + creatina

L'ATP può essere sintetizzato molto più rapidamente attraverso la fosfocreatina che attraverso la via glicolitica.

Un potenziale d'azione segue sempre la depolarizzazione delle membrane muscolari. I fenomeni elettrici e meccanici non avvengono in sincronia: la propagazione dell'onda di depolarizzazione lungo la fibra, la liberazione e la diffusione del Ca⁺⁺ e la formazione dei legami tra actina e miosina richiedono circa 2 msec; fino a che questi eventi non sono compiutamente avvenuti, non si ha alcun accorciamento della fibra. L'intervallo di tempo che intercorre tra la stimolazione della fibra e l'inizio dell'accorciamento si chiama periodo latente. La frequenza e l'ampiezza dei potenziali d'azione possono essere alterate nella miastenia, nella fibrillazione (= attività elettrica rapida e spontanea di unità motorie non visibile attraverso la pelle) e nella fascicolazione (= attività elettrica spontanea di unità motorie visibile attraverso la pelle).

All'attività muscolare si accompagna una produzione di calore, come effetto delle reazioni chimiche proprie di tale attività. La quantità di calore liberata durante un ciclo completo contrazione-rilasciamento è chiamata calore di attivazione e si può suddividere in:

Calore iniziale: si manifesta quando il muscolo è stimolato; rappresenta il calore liberato dai processi che portano alla contrazione, cioè l'attivazione della miosina e la scissione di ATP necessaria per il raddrizzamento della testa di miosina. Non è necessario l'ossigeno.

Calore di rilasciamento: si manifesta quando cessa la stimolazione; la sua grandezza è in relazione al peso applicato al muscolo e non appare nel caso il peso sia allontanato dal muscolo prima del rilasciamento. Si pensa sia associato al consumo dell'ATP necessario alla pompa che riporta il Ca⁺⁺ all'interno del reticolo sarcoplasmatico.

Calore di recupero: prodotto per un certo tempo dopo che è avvenuto il rilasciamento; è connesso al metabolismo aerobico impegnato a ricostituire le riserve di ATP e ad allontanare dal muscolo i metaboliti accumulati durante l'attività. Non si produce in assenza di ossigeno.

Cira un quarto dell'energia disponibile è direttamente usato per la contrazione, mentre i restanti tre quarti sono dispersi sotto forma di calore.

E' possibile applicare al muscolo stimoli elettrici troppo deboli per provocare una risposta singola, detti stimoli subliminali (al di sotto della soglia); aumentando progressivamente l'intensità dello stimolo si raggiunge un valore capace di determinare una risposta appena percettibile. L'intensità dello stimolo è a questo punto chiamata liminale ed è abbastanza elevata da depolarizzare le fibre aventi le soglie più basse. Ulteriori aumenti di intensità dello stimolo producono risposte via via maggiori fino a che non si raggiunge un valore al quale tutte le fibre del muscolo sono attive contemporaneamente (stimolo massimale).

Stimoli più intensi provocano contrazioni più forti; tenendo presente che i muscoli scheletrici sono governati dai nervi costituiti da molte piccole fibre ognuna delle quali innerva molte fibre muscolari, è logico che stimoli di intensità diversa attiveranno un numero differente di unità motorie, graduando in questo modo la forza della contrazione per adattarla al lavoro da compiersi.

Inoltre, se uno stimolo è abbastanza intenso da attivare un'unità motoria, quell'unità darà la massima risposta; al contrario, uno stimolo non abbastanza intenso non susciterà alcuna risposta. Quella appena enunciata è la legge del tutto o nulla, che stabilisce anche che l'assenza della risposta o la sua entità massima dipendono dalle condizioni del momento (pH, temperatura, peso applicato al muscolo, ecc) in grado di modificare la risposta muscolare alla stimolazione.

Una fibra muscolare stirata dimostra proprietà elastiche, spiegate dalla disposizione elicoidale delle principali proteine muscolari e dalle componenti connettivali che uniscono le fibre nel muscolo. Un muscolo fissato alla lunghezza che ha normalmente nel corpo e stimolato massimamente sviluppa la sua massima tensione contrattile: il muscolo sembra contrarsi con più efficacia quando è lievemente stirato dalle strutture scheletriche su cui si inserisce. Quando il sarcomero ha una lunghezza di 2-2,2 mm, si sviluppa la massima tensione perché tutti i ponti esercitano una trazione sui filamenti di actina; a lunghezza inferiore non tutte le teste della miosina troveranno siti sull'actina a cui legarsi. Il grado di sovrapposizione dei filamenti di actina e dei ponti trasversali della miosina all'interno del sarcomero è il fattore che determina la forza contrattile, che è massima quando è massima la sovrapposizione tra i filamenti di actina e i ponti trasversali della miosina.

La velocità della contrazione muscolare varia inversamente al peso che il muscolo deve sollevare. Le contrazioni in cui si sviluppa tensione e si ha accorciamento sono dette contrazioni isotoniche; quelle in cui si sviluppa tensione ma non si ha accorciamento sono dette contrazioni isometriche. In una contrazione isotonica l'accorciamento è più rapido quando il muscolo sopporta un peso equivalente a quello delle strutture scheletriche. Gli esercizi isometrici, in cui un muscolo o un gruppo di muscoli è contrapposto ad un altro senza che sia permesso alcun movimento, provocano un aumento più rapido di forza muscolare degli esercizi isotonici; durante gli esercizi isometrici, inoltre, si verificano più rapidamente alcuni fenomeni, che sono: l'aumento della dimensione delle fibre muscolari, l'utilizzazione delle fibre normalmente inattive perché più piccole, l'aumento del flusso sanguigno capillare e l'aumento delle dimensioni e del contenuto di sostanze chimiche delle giunzioni neuromuscolari.

E' possibile provocare la contrazione di un muscolo ponendo direttamente degli elettrodi stimolanti sulla cute soprastante, evitando così di eccitare le fibre nervose normalmente responsabili della stimolazione; il termine eccitabilità indipendente si riferisce alla capacità di rispondere alla stimolazione diretta. Il muscolo denervato o immobilizzato va incontro all'atrofia: la stimolazione diretta di un muscolo denervato può impedirne l'atrofia finché nuove fibre nervose di recente formazione non ristabiliscano la connessione interrotta; in caso contrario le fibre degenereranno e saranno sostituite da tessuto cicatriziale ed adiposo. Lo stato di salute dei muscoli è in parte mantenuto dal grado della loro utilizzazione.

A seguito della stimolazione, un muscolo non può essere eccitato a una nuova contrazione fino a che non sia trascorso un periodo di tempo definito (periodo refrattario assoluto), al quale segue poi ne segue un altro (periodo refrattario relativo) durante il quale è necessario uno stimolo più forte del normale per suscitare una risposta meccanica.

Uno stimolo massimale singolo applicato ad un muscolo provoca una singola risposta isotonica, detta scossa semplice, che permette di esaminare le diverse fasi temporali della contrazione. Il muscolo scheletrico umano presenta fibre di dimensioni diverse e un tipo "rapido" e "lento" di contrazione: le fibre piccole sono rapide, quelle grosse sono lente. I muscoli rapidi (muscoli bianchi) si trovano nelle regioni del corpo in cui la velocità del movimento è importante (bulbi oculari, arti superiori); i muscoli lenti (muscoli rossi) sono situati nelle regioni del corpo in cui è necessaria un'attività contrattile prolungata, come a livello dei muscoli posturali della schiena e dei fianchi.

Uno stimolo massimale ripetuto con frequenza crescente provoca la sommazione delle scosse semplici, che è quel fenomeno in cui gli effetti della seconda contrazione si sommano a quelli della prima. La frequenza minima sufficiente a fondere le contrazioni sì da farle apparire come una singola risposta è detta frequenza critica; quando questo si verifica si parla di tetanizzazione, fenomeno che può essere spiegato in parte dalla permanenza prolungata del Ca⁺⁺ nella regione dei filamenti, in quanto esso verrebbe liberato in ammontare uguale o maggiore di quello che viene ripompato nel reticolo sarcoplasmatico. L'accresciuta forza della contrazione che si ha con il tetano è il risultato di meccanismi nervosi che fanno aumentare sia l'entità della stimolazione che il numero di entità motorie eccitate contemporaneamente.

Durante la stimolazione massimale può avvenire che i primi stimoli applicati possano provocare un aumento della forza di contrazione, detto fenomeno della scala; esso è in parte dovuto alla liberazione del calore durante la scissione dell'ATP e durante lo svolgersi di altre razioni chimiche ed è accompagnato dall'addensamento del sarcoplasma. La resistenza interna del muscolo diminuisce e una quantità maggiore di energia è utilizzata per vincere le resistenze interne; inizialmente l'entrata del Ca⁺⁺ nella cellula muscolare è maggiore dell'uscita, fino a che esse si eguagliano livellando la forza delle successive contrazioni.

Il tono, poi, è l'ininterrotta contrazione submassimale che mantiene uno stato continuo, sebbene non necessariamente costante, di tensione nel muscolo; esso sembra richiedere un'innervazione intatta del muscolo ed è in gran parte di natura riflessa. In questo fenomeno, unità motorie diverse sono stimolate alternativamente da qualche meccanismo del sistema nervoso centrale: in questo modo si contrae solamente un certo numero di unità motorie e non sempre le stesse, mantenendo così un certo livello di tensione senza che compaiano fenomeni di fatica e rendendo possibile al muscolo di essere sempre predisposto ad un'eventuale contrazione.

Il muscolo liscio è formato da fibre affusolate del diametro di 2-5 mm e di lunghezza di 50-100 mm. Ogni fibra è circondata dal sarcolemma e possiede un singolo nucleo centrale situato nella parte più larga della cellula; le miofibrille sono poche e non striate. Il muscolo liscio è considerato un muscolo involontario, sebbene la sua attività possa essere in certi casi modificata o controllata dalla stimolazione nervosa; le sue fibre sono capaci di mantenere una contrazione più o meno costante indipendentemente dalla lunghezza. Le concentrazioni di actina, miosina, ATP e fosfocreatina sono nel muscolo liscio circa sette volte inferiori a quelle del muscolo scheletrico; le fibre muscolari sembrano mancare dei tubuli a T ed hanno un reticolo sarcoplasmatico poco sviluppato.

Vi sono due tipi di muscolo liscio:

il muscolo liscio unitario (tubo digerente, utero, ureteri, piccoli vasi sanguigni): presenta attività spontanea e gli impulsi passano da una cellula muscolare ad un'altra come se l'intera massa muscolare fosse una singola cellula.

il muscolo liscio multiunitario (muscoli ciliari, iride, vasi sanguigni di calibro elevato): non presenta contrazioni spontanee; richiede normalmente la stimolazione nervosa e può graduare la sua forza di contrazione.

Vi sono, inoltre, certi tipi di muscolo liscio che non appartengono né all'uno né all'altro gruppo; nella vescica, ad esempio, lo stiramento e/o la stimolazione nervosa possono causare la contrazione.

L'attività spontanea del muscolo liscio dipende dalla depolarizzazione locale; il potenziale di membrana è circa due terzi di quello del muscolo scheletrico e del nervo e tende a diminuire spontaneamente. La sede di questa depolarizzazione spontanea si sposta da un luogo all'altro; le correnti generate dal processo di depolarizzazione sono poi condotte da cellula a cellula mediante giunzioni senate, costituite dalle membrane di cellule adiacenti fuse tra loro.

La contrazione del muscolo liscio avviene secondo un processo simile a quello del muscolo scheletrico e la sua durata è protratta probabilmente a causa della scarsa quantità di miofibrille; la sua forza, poi, dipende dalla frequenza della scarica spontanea delle singole cellule e dal numero di esse che si contrae nello stesso istante. La contrazione e la tensione sviluppata dal muscolo liscio possono essere influenzate da diversi fattori.

Lo stiramento generalmente è come uno stimolo adeguato per generare una depolarizzazione seguita dalla contrazione.

L'attività del muscolo liscio unitario è stimolata soprattutto dall''acetilcolina; si suppone che aumenti la permeabilità della membrana al Ca⁺⁺ o al Na⁺, similmente a quanto avviene nel muscolo scheletrico. Gli effetti dell'adrenalina dipendono dal tipo di muscolo e dalla specie animale: l'adrenalina generalmente inibisce la contrazione della muscolatura intestinale e stimola l'attività della muscolatura uterina e vascolare, modificando la permeabilità al Ca⁺⁺ o al Na⁺. La noradrenalina è simile all'adrenalina per azione ed effetti, ma richiede una concentrazione circa 100 volte maggiore. Gli estrogeni e l'ossitocina modificano l'attività del muscolo liscio; altre sostanze che influenzano il muscolo liscio sono la resurpina, usata nell'ipertensione arteriosa, che provoca il rilasciamento della muscolatura liscia delle arteriole, l'efedrina, che provoca vasocostrizione nel sistema respiratorio, e la tossina botulinica, che impedisce la liberazione dell'acetilcolina e porta alla paralisi muscolare.

I nervi autonomici si distribuiscono principalmente alla muscolatura liscia e, mediante la liberazione di sostanze chimiche alle loro terminazioni, esercitano degli effetti simili a quelli dell'acetilcolina e della noradrenalina. La maggior parte dei muscoli lisci riceve nervi parasimpatici che liberano acetilcolina e nervi simpatici che liberano noradrenalina. Non esistono placche terminali specializzate che trasmettano gli effetti della stimolazione nervosa al muscolo; gli assoni sembrano essere provvisti di vescicole contenenti i mediatori chimici liberati per influenzare l'attività muscolare. Una doppia innervazione regola un'attività volta al controllo omeostatico della pressione del sangue e della peristalsi.

Bibliografia

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Falaschi/Galizzi/Milanesi, "Dagli atomi all'uomo", ed. La Nuova Italia

Curtis/Barnes, "Invito alla biologia", ed. Zanichelli