Terapia dell'ipercolesterolemia

Terapia dell'ipercolesterolemia

I lipidi sono insolubili in acqua e vengono trasportati nel sangue complessati con proteine. Gli acidi grassi possono anche legarsi all'albumina. Colesterolo, trigliceridi e fosfolipidi sono trasportati sotto forma di complessi macromolecolari definiti lipoproteine.

Le lipoproteine sono formate da un nucleo centrale, costituito da lipidi idrofobici (trigliceridi e colesterolo esterificato), circondato da un monostrato di lipidi più polari (colesterolo libero e fosfolipidi) e da proteine specifiche dette apolipoproteine.

Esistono vari tipi di lipoproteine plasmatiche:

I chilomicroni sono formati dai trigliceridi esogeni, complessati con l'APO B-48, A-I, A-II, A-IV, C-II, C-III, E,

VLDL, formati dai trigliceridi endogeni, complessati con APO B-100, E, C-II e C-III;

IDL, formati da colesterolo esterificato e trigliceridi, complessati con APO B-100, E, C-II e C-III;

LDL, contenenti colesterolo esterificato, complessato con APO B-100;

HDL, contenenti fosfolipidi e colesterolo esterificato, complessati con A-I, A-II, C-II, C-III, E;

Lp(a), contenente colesterolo esterificato, complessato a APO B-100 e (a).

Il trasporto dei lipidi da intestino e fegato ai tessuti periferici è mediato da lipoproteine che contengono ApoB (chilomicroni, VLDL e LDL). Il trasporto inverso dei lipidi dai tessuti periferici al fegato è mediato dalle HDL.

METABOLISMO DEI CHILOMICRONI: I chilomicroni vengono sintetizzati a partire dagli acidi grassi dei trigliceridi introdotti con la dieta e dal colesterolo assorbito a livello dell'intestino tenue. L'assorbimento del colesterolo intestinale e degli steroli vegetali è mediato dalla proteina Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1), che rappresenta il bersaglio di azione dell'ezitimibe. Il colesterolo della dieta viene esterificato dall'isozima di tipo 2 dell'enzima acil coenzima A: colesterolaciltrasferasi (ACAT). I chilomicroni sono le lipoproteine plasmatiche più voluminose e a maggior contenuto di grasso. I trigliceridi dei chilomicroni, arrivati nella circolazione attraverso il dotto toracico, sono idrolizzati dalla lipoprotein lipasi (LPL) a livello dei capillari del tessuto adiposo e muscolare, con la liberazione di free fatty acids (FFA) e chilomicroni remants. Affinchè l'LPL funzioni correttamente è necessaria la Apo-CII come cofattore. L'insulina ha un effetto permissivo sull'idrolisi dei trigliceridi mediata dall'LPL.

I chilomicroni remants sono captati dagli epatociti mediante specifici recettori che riconoscono l'ApoE. Qui ad opera della lipasi epatica i chilomicroni vengono ulteriormente alleggeriti del loro contenuto in trigliceridi. Il sequestro è reso possibile perché l'ApoE interagisce sia con il recettore delle LDL che con un recettore correlato, LRP. L'attività della LPL è modulata in senso positivo da ApoC-II e in senso negativo da ApoC-III. Mutazioni di LPL o ApoC-II determinano iperchilomicronemia, mentre polimorfismi di ApoE, associati con ipotiroidismo, obesità e diabete, determinano l'insorgenza di disbetalipoproteinemia.

METABOLISMO DELLE VLDL-LDL: Le VLDL sono sintetizzate negli epatociti, assemblando i trigliceridi, colesterolo ed ApoB-100 ad opera di una MTTP, microsomal trigliceride transfer protein. L'ApoB-100 che non vien eincorporata nelle VLDL viene degradata immediatamente. Una volta immesse in circolo, le VLDL, con un'emivita di 30 minuti, sono scisse dalle LPL in FFa, formando IDL. Le IDL, a loro volta possono essere captate dagli epatociti mediante i recettori per le LDL o LRP. I recettori per le LDL sono in grado di riconoscere sia l'ApoB-100 che ApoE, invece i recettori LRP riconoscono solo le ApoE. Oltre il 50% delle IDL viene convertito dalla lipasi dei capillari epatici (HL) in LDL, che perde le Apo a basso peso molecolare e mantiene una molecola di ApoB-100. Le LDL hanno un'emivita di 36-48 ore, e trasportano circa il 70 % del colesterolo ematico.

Il 50-75% delle LDL viene captato dal fegato tramite i recettori per le LDL. Le LDL rimanenti interagiscono con il recettore o, se ossidate, con il recettore scavengers (S-R) dei tessuti periferici e presente sui macrofagi. L'espressione di LDL-R, ma non quella dei S-R, è modulata dalla concentrazione intracellulare di colesterolo: aumento della concentrazione di colesterolo intracellulare, diminuzione dell'esposizione del recettore. L'aumento delle LDL ossidate o una down regulation del LDL-R portano ad un aumento del catabolismo da parte di S-R, con la formazione di foam cells. Alterazioni genetiche del recettore LDL portano ad ipercolesterolemia familiare, molto grave nei soggetti omozigoti. Alterazioni del gene dell'ApoB-100 portano alla sindrome ApoB difettiva, molto simile alla precedente.

METABOLISMO DELLE HDL: Le HDL nascenti (HDLn) possono originarsi dal fegato, intestino o dal catabolismo dei chilomicroni e delle VLDL. Le HDLn captano il colesterolo non esterificato dai tessuti periferici, tramite il trasportatore ABCA1. L'enzima lecitina:colesterolo aciltransferasi (LCAT) esterifica il colesterolo, dando origine alle HDL. Il colesterolo esterificato è scambiato con trigliceridi, con apolipoproteine contenenti ApoB ad opera della cholesteryl ester transfer protein o CEPT. La captazione avviene ad opera degli epatociti che hanno il recettore per le LDL, mentre le HDL esprimenti ApoE possono direttamente trasportare il colesterolo esterificato al fegato mediante interazione con LRP.

L'ipercolesterolemia, soprattutto bassi livelli di HDL sono un fattore di rischio per la malattia coronarica. L'obiettivo terapeutico è quello di ridurre la concentrazione di colesterolo LDL sotto i valori di 135 mg/dl in soggetti non a rischio e inferiore a 100 mg/dl in soggetti con altri fattori di rischio. Le attuali strategie terapeutiche sono:

a)     Sequestranti degli acidi biliari;

b)     Fibrati;

c)     Acido nicotinico o niacina;

d)     Statine;

e)     Agenti antisenso;

f)     Inibitori dell'assorbimento del colesterolo.

Sequestranti degli acidi biliari

I sequestranti degli acidi biliari sono resine a scambio ionico, ad elevato peso molecolare, insolubili in acqua e fortemente igroscopiche. Attualmente vengono utilizzate:

Colestiramina

Colestipolo

Questi farmaci legano in maniera covalente gli acidi biliari, bloccandone il riassorbimento intestinale, aumentando così l'espressione dei recettori LDL epatici e stimolando il catabolismo delle LDL. Gli acidi biliari, per oltre il 95% sono riassorbiti a livello dell'ileo distale. Il blocco del riassorbimento determina un aumento della conversione del colesterolo intracellulare in acidi biliari nel fegato. Ciò determina una maggiore espressione dei recettori per le LDL, con riduzione della concentrazione plasmatica delle LDL. Tuttavia, si riduce la concentrazione intracellulare del colesterolo, che stimola l'attivazione dell'HMG-CoA reduttasi. Quindi aumenta la sintesi endogena di colesterolo e trigliceridi con aumentata secrezione di VLDL.

Per quanto riguarda gli effetti sulle lipoproteine, questi farmaci riducono il colesterolo totale fino ad un massimo del 30% e le LDL fino al 40%. In molti pazienti aumenta anche la concentrazione delle HDL, tra il 5-10%. Tuttavia vi può essere un possibile aggravamento dell'ipertrigliceridemia.

INDICAZIONI CLINICHE: Questi farmaci sono indicati in tutte le forme di ipercolesterolemia, tranne nell'ipercolesterolemia familiare omozigote, dove l'assenza del recettore delle LDL e l'aumento della sintesi del colesterolo endogeno porterebbero ad un effetto paradosso. Rappresentano il trattamento di elezione nie bambini con ipercolesterolemia familiare in eterozigosi.

DOSAGGIO E PRECAUZIONI: Questi farmaci vengono assunti per 12-24 g al giorno, in 2-3 volte, lontano dai pasti o dalla somministrazione di altri farmaci per os. Non hanno effetti sistemici, ma possono causare sintomi gastrointestinali, nausea, vomito, stipsi, dolori addominali. Data l'alterazione dell'assorbimento dei lipidi, anche eventuali farmaci idrofobi non verranno assorbiti. Infatti i sequestranti degli acidi biliari riducono l'assorbimento di warfarina, tiazidi, glucosidi digitalici, tetracicline, propranololo, furosemide e vitamine liposolubili.

I fibrati

I fibrati riducono la trigliceridemia e la colesterolemia inibendo la secrezione epatica di VLDL, attivando la LPL ed accelerando il metabolismo delle VLDL. I fibrati maggiormente utilizzati in clinica sono:

Bezafibrato

Ciprofibrato

Gemfibrazil

I fibrati attivano i PPARα (peroxisome proliferators activated receptors), modulando la sintesi di specifiche proteine. I PPARα sono espressi particolarmente negli epatociti e nel tessuto adiposo, mentre l'espressione è minore a livello renale, cardiaco, muscolare e scheletrico. I PPARα sono recettori citoplasmatici, che  una volta attivati migrano nel nucleo, dove riconoscono particolari sequenze, dette PPRE. Sequenze PPRE sono presenti in geni che codificano per lipoproteine (A-I, A-II, C-III) ed enzimi (LPL, enzimi mitocondriali e perossisomiali).

EFFETTI FARMACOLOGICI: I fibrati inducono l'espressione di specifici enzimi, con un aumento dell'ossidazione degli acidi grassi. Inoltre riducono la sintesi epatica degli acidi grassi e trigliceridi e della secrezione di VLDL. I fibrati determinano aunche un aumento dell'espressione di LPL, con riduzione dell'espressione di ApoC-III (con ruolo inibitorio della LPL). Così, aumenta la lipolisi dei chilomicroni e delle VLDL. Infine si assiste anche ad un aumento della concentrazione ematica delle HDL.

La concentrazione ematica delle VLDL può diminuire fino al 50-60%, mentre i livelli delle HDL aumentano anche del 10-20%. Inoltre determinano riduzione della trigliceridemia. Altri effetti molto importanti, al di là di quelli ipolipidemizzanti sono la riduzione della concentrazione plasmatica del fibrinogeno del 10-45% e riduzione dell'aggregazione piastrinica.

ASSORBIMENTO, METABOLISMO ED ESCREZIONE: Tutti i fibrati vengono assorbiti in modo rapido ed efficiente quando sono assunti durante i pasti e in misura minore a digiuno. Nel plasma, oltre il 95% del farmaco viaggia legato alle proteine plasmatiche, dando luogo a fenomeni di spiazzamenti in caso di assunzione di altri farmaci ad elevato legame proteico. L'emivita dei vari fibrati differisce ampiamente, tuttavia tutti si distribuiscono in tutto l'organismo. Vengono escreti soprattutto come glucuronati, a livello delle urine, con piccole quantità anche nelle feci. In caso di insufficienza renale, l'escrezione di questi farmaci si riduce e l'impiego di fibrati è controindicato in soggetti con insufficienza renale.

INDICAZIONI CLINICHE: I fibrati sono farmaci di prima scelta per il trattamento dell'ipertrigliceridemia, iperchilomicronemia ed iperlipidemie miste eventualmente in associazione con le statine. In questo caso bisogna fare attenzione agli effetti muscolari.

CONTROINDICAZIONI, EFFETTI COLLATERALI ED INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI: Il trattamento con fibrati è controindicato in:

Insufficienza renale grave;

Cirrosi;

Malattia nefrosica;

Gravidanza e allattamento.

Gli effetti collaterali più comuni dovuti a somministrazione di fibrati sono: disturbi gastrointestinali (5%), disturbi della libido, reazioni cutanee, senso di affaticamento, anemia. Infine bisogna considerare le eventuali interazioni con altri farmaci. I fibrati possono potenziare l'azione degli anticoagulanti orali per fenomeni di spiazzamento. Quindi bisogna monitorare attentamente il tempo di protrombina ed eventualmente ridurre il dosaggio di anticoagulanti.

Acido nicotinico o niacina

In clinica, attualmente, viene utilizzato solo l'acipimox. L'acido nicotinico o niacina è molto efficace nell'abbassare i livelli dei lipidi, tuttavia il suo uso è associato a gravi effetti collaterali. A livello del tessuto adiposo determina l'inibizione della lipolisi dei trigliceridi. Viene ridotto il trasporto di FFA al fegato, con riduzione della sintesi epatica di trigliceridi e di VLDL. Tutto ciò determina un abbassamento dei livelli di LDL. La niacina abbassa la concentrazione di trigliceridi di circa il 35-50%, le LDL di circa il 25% e aumenta le HDL di circa il 15-30%.

In Italia è in commercio un derivato dell'acido nicotinico, acipimox appunto, indicato a dosi di 500-750 mg al giorno in caso di ipertrigliceridemia e di elevati livelli di LDL, particolarmente nei soggetti con bassi livelli di HDL.

ASSORBIMENTO, METABOLISMO ED ESCREZIONE: Somministrata per os, la niacina è sempre ben assorbita. A bassi dosaggi viene captata dal fegato e il suo metabolita principale, l'acido nicotinurico si ritrova nelle urine. A dosi più elevate una notevole quantità di farmaco si ritrova in forma immodificata nelle urine.

EFFETTI COLLATERALI E PRECAUZIONI DI USO: L'acido nicotinico presenta una serie di effetti collaterali che ne limitano la compliance da parte del paziente. I vari effetti collaterali si dividono in:

Effetti cardiovascolari: vasodilatazione e aritmie sopraventricolari;

Effetti cutanei: vampate, prurito da liberazione di prostaglandine, secchezza della cute;

Effetti G.I.: dispepsia, nausea, vomito e diarrea;

Epatotossicità, da qui la necessità di effettuare un controllo periodico delle transaminasi;

Insulino-resistenza, con iperglicemia, relativamente controindicata in soggetti con diabete;

L'associazione con le statine può dar luogo a miopatia;

Può determinare la riattivazione della gotta, poiché innalza i livelli di acido urico;

Controindicata in gravidanza.

Statine

Le statine sono inibitori competitivi dell'enzima idrossimetilglutaril-CoA reduttasi, fondamentale per la sintesi del colesterolo endogeno. Nel 1976 fu isolata la mevastatina da colture di Penicillum. Michael Brown e Joseph Goldstein ricevettero il premio Nobel Nel 1985 per questa scoperta. Tra le statine maggiormente utilizzate si ricordano:

Atorvastatina

Cerivastatina

Fluvastatina

Lovastatina

Pravastatina

Simvastatina

Rosuvastatina

EFFETTI FARMACOLOGICI: Le statine inibiscono l'enzima HMG-CoA, enzima chiave nella sintesi del colesterolo endogeno. L'inibizione è di tipo competitivo reversibile. La diminuzione della sintesi di colesterolo endogeno, determina un aumento dell'espressione dei recettori per le LDL. Vine aumentato il catabolismo epatico delle IDL/LDL e viene anche inibita la sintesi degli isoprenoidi, con effetti antinfiammatori e stabilizzanti le placche ateroma tose.

Le statine sono in grado di ridurre fino al 40-50% i livelli di colesterolo totale e di LDL. La concentrazione dei trigliceridi si riduce dal 10 al 20%. Mentre i livelli delle HDL aumentano del 5-10%.

La atorvastatina e la rosuvastatina sono i farmaci più potenti della classe, con una emivita più lunga (circa 20 ore).

ASSORBIMENTO, METABOLISMO ED ESCREZIONE: Dopo somministrazione per os, l'assorbimento delle statine varia tra il 30-85%. Tutte le statine, eccetto simvastatina e lovustatina, sono somministrate come idrossiacido. Tutte le statine hanno un metabolismo epatico di primo passaggio, ma differiscono per il meccanismo attraverso il quale entrano nel fegato. Per questo la biodisponibilità delle statine nel circolo sistemico è bassa, all'incirca compre tra il 5 e il 30%. Nel plasma oltre il 95% delle statine viaggiano legate alle proteine plasmatiche, con esclusione della pravastatina  e dei suoi metaboliti. Il fegato biotrasforma tutte le statine, con eliminazione epatica e eliminazione fecale.

INDICAZIONI CLINICHE E PRECAUZIONI DI USO: Le statine vengono utilizzate per il trattamento di tutte le forme di ipercolesterolemia familiare omozigote, con possibile eccezione della atorvastatina. Vanno somministrate di sera, per il ritmo circadiano della sintesi del colesterolo. Le statine e i sequestranti degli acidi biliari presentano effetti sinergici sull'espressione del recettore per le LDL nel fegato. Bisogna controllare ogni 6 mesi la funzionalità epatica e non bisogna sottovalutare le interazioni farmacometaboliche. Agenti induttori o inibitori del CYP3A4 o del CYP2C9 possono alterare l'AUC delle statine.

CONTROINDICAZIONI ED EFFETTI COLLATERALI: Le statine sono controindicate in gravidanza e allattamento ed in corso di malattia epatica attiva. Le statine sono in genere ben tollerate, ma occasionalmente possono causare problemi muscolari (miopatia) fino a miosite e rabdomiolisi, che può essere più frequente in corso di terapia combinata con fibrati ed in associazione alla ciclosporina. Possono inoltre causare effetti gastrointestinali, tossicità epatica e insonnia.

L'epatotossicità grave è un evento raro, tuttavia è sempre opportuno valutare la funzionalità epatica con test atti a misurare la concentrazione di ALT.

L'assunzione delle statine è associato allo sviluppo di miopatia. Tutti i fattori che inibiscono il metabolismo delle statine aumentano il rischio di miopatia, tra questi: età avanzata, disfunzione epatica, patologie multisistemiche, ridotta taglia corporea e ipotiroidismo non trattato. Sono vari i meccanismi alla base del danno muscolare, tra cui anche l'eccessiva inibizione della sintesi del colesterolo endogeno. La miopatia è caratterizzata da intensa mialgia, con debolezza e affaticamento. Si elevano i livelli sierici degli enzimi da danno muscolare. L'uso singolo di statine non predispone alla rabdomiolisi, infatti sono le associazioni multi farmacologiche ad aumentare il rischio di insorgenza di rabdomiolisi.

La sicurezza dell'assunzione di statine in gravidanza non è stata dimostrata. Si consiglia quindi di evitare l'assunzione di statine in corso di gravidanza e allattamento.

ULTERIORI UTILIZZI CLINICI DELLE STATINE: Recenti studi hanno sottolineato i benefici dell'assunzione di statine in soggetti con patologie cardiovascolari sottostanti. Infatti la FDA ha approvato l'atorvastatina per l'utilizzo in pazienti con malattie cardiovascolari. L'efficacia delle statine anche in queste patologie è dovuta alla presenza di effetti antinfiammatori ed immunomodulatori.

Gli isoprenoidi farnesilpirofosfato e geranilpirofosfato sono essenziali per la prenilazione che permette a proteine come le GTPasi RAS e RHO di associersi alle membrane per svolgere la loro funzione di attivatori molecolari. L'inibizione della HMG-CoA reduttasi, ad opera delle statine media gli effetti antiinfiammatori. Infatti per la sintesi del farnesilpirofosfato e del geranilpirofosfato è necessaria una buona attività dell'HMG-CoA reduttasi. Inoltre le statine:

Interferiscono con i segnali di trasduzione STAT e NFkB;

Inducono l'inibizione dell'espressione di molecole di adesione, citochine, chemochine e MMP;

Inducono l'inibizione della migrazione leucocitaria;

Inducono uno switch da Th₁ a Th₂;

Effetti antinfiammatori ed immunosoppressori in una varietà di modelli sperimentali.

Ma le statine, presentano un'attività antinfiammatoria indipendente dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi. Infatti le statine determina il blocco dell'interazione tra le integrine e le immunoglobuline, andando fisicamente ad occupare i siti di interazione, impedendone il legame.

Tutti questi effetti hanno come risultato finale una riduzione della risposta infiammatoria, che è alla base di molte patologie cardiovascolari, come l'aterogenesi. Quindi le statine hanno un'azione stabilizzante la placca ateromasica.

Agenti anti-senso: Mipomersen

Un agente antisenso è in grado di ridurre i livelli di LDL in soggetti a rischio. Il mipomersen attualmente è in fase III di studio clinico. Mipomersen è un oligonucleotide sintetico che ha come bersaglio l'mRNA dell'apolipoproteina B-100. Siccome ogni singola particella di LDL contiene una ApoB-100, una riduzione della sintesi di ApoB-100 determina anche una riduzione delle LDL circolanti, con una riduzione del rischio di insorgenza di accidenti cardiovascolari.

Inibitori dell'assorbimento del colesterolo: ezetimibe

L'ezetimibe è il primo composto in grado di inibire l'assorbimento del colesterolo da parte degli enterociti dell'intestino tenue. Infatti va a bloccare il trasportatore NPC1L1. È stato approvato dalla FDA nel 2002. Viene anche utilizzato in associazione con la simvastatina.

EFFETTI FARMACOLOGICI: L'ezetimibe determina una riduzione del 50% dell'assorbimento intestinale del colesterolo, con una riduzione del trasporto al fegato da parte dei chilomicroni. Inoltre viene stimolata la sintesi epatica di colesterolo, con stimolazione dell'espressione dei recettori per le LDL. Si assiste così ad una riduzione del 15-20% dei livelli di LDL circolanti e un aumento dell'1-2% dei livelli di HDL. Viene utilizzato in combinazione con le statine e molto rare sono le reazioni allergiche.

ASSORBIMENTO, METABOLISMO ED ESCREZIONE: L'ezetimibe è altamente insolubile in solventi acquosi. Una volta ingerito il farmaco viene glucuronato a livello dell'epitelio intestinale, viene poi assorbito e va incontro a circolo enteroepatico. Il 70% viene escreto per via fecale, mentre il 10% viene eliminato per via renale. I sequestranti degli acidi biliari ne inibiscono l'assorbimento, quindi queste due classi non dovrebbero mai essere somministrate contemporaneamente.

EFFETTI AVVERSI ED INTERAZIONI CON ALTRI FARMACI: L'ezetimibe può causare rare risposte allergiche. Il suo utilizzo è associato all'insorgenza di miopatie, soprattutto in associazione con le statine. La sicurezza dell'ezetimibe in gravidanza ancora non è stata testata. Siccome le statine sono controindicate sia in gravidanza che durante l'allattamento, prodotti contenenti statine e ezetimibe dovrebbero essere evitati.