Risposte immunitarie umorali

RISPOSTE IMMUNITARIE UMORALI

Risposte anticorpali(classificate in base a cooperazione con T-Helper)

T-dipendenti:antigeni di natura proteica presentati dalle APC(compresi gli stessi linf B con funzione di APC) ai T-Helper che stimolano la produzione di anticorpi da parte dei Linf B

T-indipendenti:antigeni di natura non proteica(lipidi,polisaccaridi ecc.)riconosciuti direttamente dal BCR(senza essere processati da APC)che stimolano produzione di anticorpi senza mediazione di T-Helper.Ciò è possibile perché gli antigeni non proteici,al contrario di quelli proteici, contengono spesso epitopi antigenici ripetuti capaci di aggregare simultaneamente molti BCR che trasmettono un segnale sufficiente ad attivare i linf B.

RISPOSTE ANTICORPALI PRIMARIE E SECONDARIE

Risposta primaria:

intervallo di comparsa dopo immunizzazione:5-10 gg

i linf B vergini(IgM+,IgD+) presenti nei tessuti linfoidi periferici vengono attivati dall'antigene,proliferano e si differenziano in cell. producenti anticorpi e cell.della memoria.

Alcune plasmacellule secernenti anticorpi  migrano nel midollo osseo dove continuano a vivere e secernere anticorpi per mesi o anni.

Le cellule della memoria restano quiescenti in attesa che l'antigene si ripresenti.

Risposta secondaria:

intervallo di comparsa dopo immunizzazione:1-3 gg (risposta più rapida)

le cellule B della memoria vengono attivate a seguito di una nuova esposizione all'antigene producendo una quantità maggiore di anticorpi manifestando inoltre fenomeni di scambio isotipico e maturazione dell'affinità in misura nettamente superiore rispetto alla risposta primaria.

VIE BIOCHIMICHE DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DEI LINF B

Le vie biochimiche di attivazione dei linf B sono sostanzialmente simili al quelle dei linf T(vedi cap.5) salvo il fatto che le sequenza tirosiniche ITAM si trovano nella porzione intracitoplasmatica delle catene Iga e Igb associate non covalentemente al recettore IgM o IgD e formanti con queste il BCR.

RUOLO DELLE PROTEINE DEL COMPLEMENTO NELL'ATTIVAZIONE DEI LINF B

Le proteine del complemento si comportano da secondo segnale che funzionano sinergicamente col primo segnale trasmesso dal BCR nell'indurre la proliferazione e la differenziazione dei linf B.

1. il microbo responsabile dell'attivazione del complemento viene rivestito da C3d,prodotto di degradazione della sua componente quantitativamente più rappresentata ,ossia C3.
2. I linf B riconoscono contemporaneamente sia l'antigene microbico(grazie al recettore Ig),che le molecole C3d (grazie ad un recettore denominato CR2(CD21))
3. CR2 è associato ad un complesso proteico comprendente le molecole CD19 e CD81 coinvolte nella trasduzione del segnale all'interno delle cell.B

CONSEGUENZE FUNZIONALI ALL'ATTIVAZIONE B DA PARTE DELL'ANTIGENE

Entrata nel ciclo cellulare espansione clonale

Aumentata espressione di costimolatori B7 capacità di attivare i linf T-Helper

Aumentata espressione di recettori per citochine capacità di rispondere alle citochine prodotte dai linfociti T-Helper

Riduzione dell'epressione di recettori per le chemochine prodotte all'interno dei follicoli linfoidi migrazione dei linf B verso la zona parafollicolare dove interagiscono con i linf T-Helper

PRESENTAZIONE DELL'ANTIGENE DA PARTE DEI LINF B AI LINF T HELPER

Risposta immunitaria T-dipendente che avviene al limitare dei follicoli negli organi linfoidi periferici.

1. I linf B possono comportarsi da APC legando un antigene proteico grazie al loro recettore Ig, endocitandolo, processandolo e presentandone i peptidi,associati a molecole MHC II,ai linf T. Il secondo segnale di attivazione T CD4 Helper è dato da molecole B7 costimolatorie espresse dai linf B.
2. Il linf T CD4 Helper attivato esprime CD40L e secerne citochine che legano i relativi recettori (CD40 e recettori per le citochine) sui linf B,stimolandone la proliferazione,la differenziazione e la produzione di anticorpi

I segnali indotti dai linf T stimolano anche lo scambio di classe e la maturazione dell'affinità,fenomeni che si registrano solo nelle risposte anticorpali agli antigeni proteici T-dipendenti.

SCAMBIO ISOTIPICO

Lo scambio isotipico si avvia grazie ai segnali mediati da CD40L e da citochine diverse prodotte dai linf T Helper.

1. I linf B producenti IgM contengono nel locus della catena pesante un segmento genico riarrangiato VDJ adiacente al primo gene della regione costante (ossia Cm) .L'RNA messaggero così generato produce quindi una catena pesante m che si combina con una catena leggera dando origine  a IgM.
2. I segnali trasdotti  da CD40 e dai recettori per citochine sui linf B stimolano la trascrizione a valle di Cm .Infatti nell'introne situato in 5' rispetto ad ogni gene della regione C si trova una sequenza nucleotidica conservata chiamata regione di scambio(S) e quando un gene a valle di Cm diviene trascrizionalmente attivo avremo ricombinazione di VDJ con la regione S del gene attivo.
3. Dal momento che l'isotipo è determinato dalla regione C dell'anticorpo,la produzione di una nuova catena pesante porta alla produzione di una Ig diversa da IgM,ma che mantiene la specificità del linfocita originale visto che questa è determinata da gene VDJ(che rimane invariato)

INFLUENZA DELLE CITOCHINE NELLO SCAMBIO DI CLASSE

I linf B vergini producono IgM e IgD.

IgM : fissano il complemento

IgD :riconoscimento dell'antigene da parte dei linf B

Le citochine prodotte dai linf T-Helper condizionano il tipo di catena pesante prodotta determinando quale regione C della catena pesante debba partecipare alla ricombinazione per scambio.

Scambio verso IgG: promosso dall' IFN-y prodotta dalla sottopopolazione Th1.Favoriscono la fagocitosi opsonizzando il microbo e legando il frammento Fc dei fagociti.Inoltre neutralizzano direttamente molti microbi e tossine.Fissano il complemento per via classica(tranne IgG4).Esistono 4 tipi di catene pesanti (1,2,3,4).

Scambio verso IgE: promosso dall' IL-4 prodotta dalla sottopopolazione Th2.Favoriscono l'eliminazione di elminti in concerto con gli eosinofili attivati dalla citochine IL-5 prodotta dalle cellule Th2.Inoltre provocano la degranulazione dei mastociti nelle reazioni di ipersensibilità immediata.

Scambio verso IgA: promossa da citochine TGF-b prodotte da tessuti linfoidi associati alle mucose e da linf B del tipo B-1 capaci di effettuare lo scambio verso IgA,presenti massicciamente negli organi linfoidi associati alle mucose.(immunità mucosale)

CONCENTRAZIONE PLASMATICA DELLE IMMUNOGLOBULINE

IgG      monomero 1000 mg/dl

IgA      monomero,dimero,trimetro 200 mg/dl

IgM     pentamero 120 mg/dl

IgD      monomero 3 mg/dl

IgE      monomero 0,05 mg/dl

MATURAZIONE DELL'AFFINITA'

L'aumento dell'affinità è dovuto a mutazioni puntiformi a carico delle regioni V degli anticorpi prodotti,in particolare a livello delle regioni ipervariabili (CDR) deputate al legame dell'antigene.

Ciò è possibile al fenomeno dell'ipermutazione somatica in quanto i geni Ig dei linf B in corso di proliferazione,presentano una mutazione ogni circa 1000 paia di basi che è un valore di circa 100 volte superiore al tasso di mutazione della maggior parte degli altri geni.

Parallelamente ai fenomeni di ipermutazione somatica,gli anticorpi secreti nelle prime fasi della risposta si legano all'antigene:tali complessi antigene-anticorpo vengono catturati dalle cellule follicolari detritiche(FDC) residenti nel centro germinativo che li espongono sulla loro membrana.

Via via che la risposta si sviluppa o a seguito di immunizzazioni ripetute,la quantità di anticorpi prodotti aumenta e la quantità di antigene disponibile diminuisce conseguentemente.In questo caso i linf B che vengono selezionati a sopravvivere,tramite riconoscimento dell'antigene esposto dalle FDC,sono quelli che hanno sviluppato mutazioni atte ad aumentare la loro affinità e quindi in grado di legare l'antigene anche a basse concentrazioni.

REGOLAZIONE DELLE RISPOSTE UMORALI

Due meccanismi:

• La maggior parte dei linfB è destinata a morire tramite un processo di morte cellulare programmata con conseguente declino delle risposte umorali(quando la stimolazione antigenica è insufficiente e quindi l'infezione microbica debellata)
• Feedback anticorpale:gli anticorpi IgG circolanti,se prodotti in quantità sufficiente,legano l'antigene formando complessi immuni riconosciuti contemporaneamente dal BCR e dal recettore Fc del linf B e che trasmettono all'interno della cellula un segnale negativo in grado di spegnere la risposta umorale della cellula.