Risposte immunitarie cellulo-mediate

RISPOSTE IMMUNITARIE CELLULO-MEDIATE

L'avvio della risposta T richiede che almeno 2 TCR e 2 costimolatori interagiscano con i ligandi espressi dalle APC:

• Il TCR riconosce i peptidi antigenici associati all'MHC
• I corecettori CD4 o CD8 riconoscono rispettivamente le molecole MHC di classe II o I legando una regione non polimorfa(dominio b2 in MHC II e a3 in MHC I)
• Le molecole di adesione rafforzano il legame del linfocita T alle APC
• Recettori per i costimolatori riconoscono i secondi segnali provenienti dalle APC

Le molecole diverse dal TCR coinvolte nella risposta T sono chiamate molecole accessorie e sono uguali in tutti i linfociti T.

MOLECOLE DI ADESIONE

Riconoscono ligandi espressi dalle APC e stabilizzano l'interazione tra i due tipi cellulari poiché il TCR interagisce con i complessi MHC-peptide con un'affinità bassa(per sua stessa natura).

Le integrine sono la famiglia di  molecole di adesione,presenti sui linf T,più importanti di cui la principale è LFA-1.Il suo ligando è ICAM-1 sulle APC.

LFA-1 è espressa in uno stato di bassa affinità sui linfT vergini,ma se questi vengono esposti a chemochine prodotte dai macrofagi della risposta innata verso un microbo,l'affinità delle LFA-1 aumenta.L'affinità dell'LFA-1 aumenta anche in seguito al riconoscimento antigenico secondo un meccanismo a feedback positivo.

RUOLO DEI COSTIMOLATORI

Hanno ruolo di secondi segnali.

I costimolatori meglio caratterizzati sono due proteine espresse dalle APC:

• B7-1(CD80)
• B7-2(CD86)

La loro espressione viene potenziata dall'incontro della APC con agenti microbici in modo che ci sia garanzia che i linfT siano attivati pienamente solo dai microbi.

Esse hanno come ligando il recettore CD28 espresso sui linfT

RISPOSTE DEI LINFOCITI T IN RISPOSTA AD ANTIGENI E COSTIMOLATORI

I segnali del TCR e la costimolazione inducono la trascrizione del geni delle citochine e dei relativi recettori ad alta affinità(le citochine hanno azione autocrina o paracrina).

IL-2:prodotta prevalentemente da linfT CD4;stimola la proliferazione dei linfT portandoli ad avviare la divisione mitotica con conseguente espansione numerica delle cellule antigene-specifiche.

I linf T Helper CD4 rispondono all'antigene producendo molecole di superficie,come CD40L, e citochine atte ad attivare i macrofagi e i linfociti B.

CD40L lega il suo recettore CD40, espresso su macrofagi,linfociti B e cell.dentritiche,attivandole.

DIFFERENZIAZIONE DEI T HELPER CD4

Si differenziano in sottopopolazioni di cellule effettrici che producono uno spettro di citochine diverse.

Sottopopolazione T_H1

la differenziazione in Th1 è favorita da IL-12 prodotta dai macrofagi in risposta ad agenti patogeni.

Th1 produce citochine che stimolano una risposta mediata da fagociti.

produce IFN-y che stimola:

• L'attivazione macrofagica
• La produzione di anticorpi opsonizzanti di un isotipo che favorisce l'attivazione del complemento e la fagocitosi dei microbi .

Sottopopolazione T_H2

se l'agente infettivo non provoca produzione di IL-12 da parte dei macrofagi(come si verifica nel caso delle infezioni da elminti)le cell.T producono IL-4 che induce differenziazione in senso Th2.

Th2 producono citochine che stimolano una risposta immunitaria mediata da eosinofili efficace contro le infezioni da elminti.

Citochine prodotte:

• IL-4 che stimola lo scambio isotipico dei linf B verso IgE.Le IgE favoriscono la degranulazione dei mastociti(processo infiammatorio) e rivestono i parassiti mediandone la distruzione da parte degli eosinofili.Inoltre IL-4 stimola la produzione di isotipi IgG in gradoni neutralizzare direttamente microbi e tossine.
• IL-5 che attiva gli eosinofili efficaci contro gli elminti.

L'efficacia delle risposte cellulo-mediate contro un microbo è quindi condizionata dal bilanciamento tra attivazione dei linf Th1 e dei linf Th2 in quanto ognuna delle due sottopopolazioni produce citochine che potenziano ulteriormente la differenziazione in quel senso,bloccando al tempo stesso lo sviluppo nell'altro senso.

DIFFERENZIAZIONE DEI T CTL CD8

Il linfT CD8 attivati dall'antigene e dai costimolatori si differenziano in CTL che effettuano l'uccisione della cellula infettata secernendo proteine dette perforine che creano dei pori su questa.Attraverso questi  pori passano i granzimi prodotti dai CTL in granuli di secrezione che attivano le caspasi intracellulari che inducono la frammentazione del DNA e l'innesco di un processo di morte apoptotica.

I CTL attivati esprimono anche una proteina di membrana detta ligando Fas(FasL)che interagisce con un recettore(Fas) espresso sulle cellule bersaglio e capace di indurle a morte cellulare.

VIE BIOCHIMICHE DI ATTIVAZIONE DEI LINF T

A seguito dell'interazione delle TCR e dei corecettori con i complessi MHC-peptide si ha:

• Attivazione nei corecettori CD4 o CD8 di una tirosin-protein-chinasi detta Lck legata alla loro porzione citoplasmatica.
• La Lck attivata fosforila dei residui di tirosina presenti nelle sequenze ITAM delle catene CD3 e z associate al complesso TCR come trasduttori del segnale.
• Le sequenze ITAM fosforilate si trasformano in siti di ancoraggio per una tirosinchinasi chiamata ZAP-70-
• ZAP-70 fosforila a sua volta numero proteine adattatrici ed enzimi che attivano delle vie di trasduzione del segnale che attivano fattori di trascrizione(NFAT,AP-1,NF-kB)
• I fattori di trascrizione stimolano la produzione di citochine,recettori per citochine,induttori del ciclo cellulare e molecole effettrici.

Le vie biochimiche di attivazione dei linf B sono sostanzialmente simili salvo il fatto che le sequenza tirosiniche ITAM si trovano nella porzione intracitoplasmatica delle catene Iga e Igb associate non covalentemente al recettore IgM o IgD e formanti con queste il BCR.