Risposta avversa a farmaci

Risposta avversa a farmaci

È una risposta nociva e indesiderata ad una molecola farmacologica che si verifica alle dosi generalmente utilizzate nell'uomo per la profilassi, la diagnosi o la terapia di una malattia, o per modificare una funzione fisiologica.

Si distinguono in:

reazioni di tipo A (Augmented), legate all'attività della molecola che risulta aumentata, per questo motivo queste reazioni sono dose-dipendente e sono legate al meccanismo d'azione della molecola e quindi sono facilmente prevedibili gli effetti indesiderati e per questo la mortalità è bassa.

Reazioni di tipo B (Bizzarre), sono dose-indipendente e non legate al meccanismo d'azione della molecola, per questo sono imprevedibili ed hanno un'alta mortalità.

Le reazioni di tipo B si differenziano a loro volta in:

Reazioni da intolleranza = sono legate ad una situazione momentanea del paziente; p.es. un paziente affetto da EBV può presentare sintomi che possono essere scambiati per una faringite e gli viene somministrata una penicillina: il paziente sviluppa un esantema.

Reazioni da idiosincrasia = sono legate ad un alterato metabolismo del farmaco per carenza congenita di un enzima di quel pathway metabolico.

Reazioni immunologiche = sono statisticamente le meno frequenti ma hanno la maggiore prevalenza (0,8-1,4%), possono essere sia IgE-mediate sia non-IgE-mediate.

I farmaci possono comportarsi anche come allergeni completi legando direttamente gli anticorpi oppure reagire come apteni legandosi a proteine plasmatiche o cellulari come avviene per i FANS, gli anticoagulanti, i chemioterapici (soprattutto i platani e i taxani) e alcuni antibiotici.

Risalire dalla sola anamnesi a una reazione avversa a farmaco manifesta o pregressa, è molto difficile visto che lo stesso principio attivo viene commercializzato sotto vari nomi.

Le reazioni immunologiche IgE-mediate immediate comprendono soprattutto l'orticaria, l'angioedema e l'anafilassi. Fattori di rischio sono:

l'atopia: il paziente è rinitico? È asmatico?

Familiarietà per le reazioni a farmaco

Precedenti reazioni alla stessa categoria di farmaco

Se il paziente assume altri farmaci: p.es. il CYP450 metabolizza sia gli antistaminici anti H1 sia i macrolidi, quindi può capitare che un soggetto allergico debba assumere anche un antibiotico per una faringite. Ciò causa un sovraccarico di lavoro per il CYP450 che non riesce a smaltire entrambi i farmaci. L'accumulo del macrolide può dare reazione avversa.

Caratteristiche intrinseche del farmaco

Le reazioni immunologiche di tipo II anticorpo-mediate causano soprattutto anemie emolitiche, piastrinopenia, leucopenie, glomerulo nefriti o necrosi tubulare.

Queste manifestazioni sono legate alla formazione di Ab - farmaco-dipendenti; in particolare:

nel tipo I = il farmaco funziona da aptene e lega proteine di membrana; il complesso aptene-proteina stimola il legame con Ab specifici che causano la lisi cellulare; sono interessati soprattutto la penicillina e i suoi derivati;

nel tipo II = il farmaco induce la formazione di autoAb contro le proteine di membrana; è tipico degli antipertensivi, gli antiaritmici, la metildopa e la procainamide;

nel tipo III = il farmaco deve essere prima metabolizzato per poter legare le proteine di membrana e quindi indurre la formazione di anticorpi; è tipico dei FANS e delle chinine.

Nelle reazioni di tipo III da immunocomplessi, il farmaco legato agli anticorpi attiva i mastociti e le cellule infiammatorie che rilasciano fattori che provocano la vasodilatazione dell'endotelio dei vasi (istamina e PAF). In questo modo si espone la membrana basale agli immunocomplessi che qui si vanno a fissare scatenando l'attivazione del complemento. Le anafilotossine (C3a e C5a) che si formano richiamano le cellule infiammatorie e la reazione che ne consegue causa prima distruzione dell'endotelio e quindi rigenerazione in senso fibrotico. Finale: il vaso diventa stenotico per fibrosi.

Queste reazioni si verificano molto spesso nelle regioni più declivi perché qui la pressione è più alta e la forza idrostatica permette un più facile stravaso degli immunocomplessi. Queste zone sono caratterizzate da aree di necrosi cutanee ulcerate.

Nelle reazioni di tipo IV si hanno manifestazioni simil-LES (tipico degli antiepilettici). Gli antineoplastici possono dare una dermatite desquamata e infiltrata da linfociti.

Le reazioni di tipo IV sono le più gravi perché sono difficili da gestire. Tra queste ricordiamo:

sindrome di Steven-Johnson = compare entro 7 -15 giorni dall'inizio della terapia, è caratterizzata da una eruzione bollosa con componente emorragica perché la lesione procede sia verso la superficie della cute sia in profondità nel derma, per questo il contenuto delle bolle è siero-ematico; sono presenti febbre, mialgie, artralgie, eritema diffuso sulla cute e sulle mucose.

Esantema bolloso = compare entro i 3-10 giorni dall'inizio della terapia; l'esantema è caratterizzato da un eritema che può evolvere in vescico-pustole o vescico-bolle a contenuto sieroso con diametro maggiore di 0,5 cm; l'esfoliazione è minima; possono essere presenti sintomi sistemici (febbre, mialgie, ecc.).

Necrolisi Epidermica Tossica (TEN) = compare entro i 7-21 giorni dall'inizio della terapia; l'eruzione bollosa è diffusa e tende alla confluenza con marcata esfoliazione; è presente febbre, insufficienza renale e pan citopenia. La mortalità supera il 50%.

Reazione con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) = comprare entro i 14-28 giorni dall'inizio della terapia; si ha soprattutto con l'utilizzo di antinfiammatori e antiaritmici; sono presenti sintomi sistemici, può essere presente un rush cutaneo ortica riode molto sbiadito e di breve durata; può esserci insufficienza epatica e una franca artralgia.

Esantema Pustoloso Acuto Generalizzato (AGEP) = compare entro i 7-28 giorni dall'inizio della terapia soprattutto antibiotica; è caratterizzata da una eruzione papulo-nodulare, sollevata ed infiltrata, pruriginosa e urente, a contenuto muco-purulento.

Varianti delle reazioni immunologiche di tipo IV sono le reazioni granulomatose. Tra i farmaci che possono dare queste reazioni vi è soprattutto il metotrexano (immunosoppressore) e i granulomi si registrano in particolare nel tessuto polmonare e in quello epatico.

Lo scopo della diagnosi è quello di individuare il farmaco che ha scatenato la reazione (se c'è stata davvero) e individuare, quindi, un farmaco alternativo.

Se i sintomi sono in atto, sospendere l'assunzione e attenderne la risoluzione. Di poi, si possono eseguire:

Test in vitro: hanno un'alta specificità (90%) ma una bassa sensibilità (30-50%); comprendono la ricerca delle IgE specifiche e il test di attivazione dei basofili (BAT).

Il BAT consiste nel mescolare in provetta i basofili del paziente con il farmaco sospetto e mettere in evidenza la degranulazione con la ricerca dei marcatori CD63 e CD203.

CD63 è presente nel granulo, quindi non si trova in provetta se il basofilo non ha de granulato; CD203 viene upregolato nella degranulazione ma viene comunque espresso a basse concentrazioni in membrane, quindi non è un marcatore specifico di attivazione.

Test in vivo: prick test per le ipersensibilità di tipo I
                     patch test per le ipersensibilità di tipo II

Test di scatenamento, si effettua SOLO quando la reazione è stata lieve-moderata e di ipersensibilità di tipo I (cioè il paziente riferisce solo orticaria, flushing e prurito) e va eseguito SOLO quando il farmaco è insostituibile (è il caso degli antineoplastici e degli antiaggreganti). Si effettua per somministrazione per os partendo da 1/1000 di dose, proseguendo con 1/100 e quindi 1/10 e così via, fino a quando non evidenzia la dose che dà reazione.

Test di tolleranza a farmaco alternativo: si effettua quando il paziente ha avuto reazioni di ipersensibilità di tipo II o addirittura anafilassi, e quando il farmaco può essere sostituito con altre molecole (è il caso degli antibiotici). Il paziente va monitorato e tenuto in accesso venoso.