EPATITE VIRALE

Generalità

Le caratteristiche cliniche delle infezioni virali che danno epatite sono comunemente le stesse; cambia generalmente il periodo d'incubazione:

A: 15-50 giorni;

B: 60-90 giorni;

C: da  15 a 150 giorni.

Spesso vi è un periodo prodromico pre-itterico in genere 7 gg.: può essere presenta una sintomatologia respiratoria di tipo influenzale con angina, rinite e/o bronchite.

Nella maggior parte dei casi la sintomatologia esordisce con malessere generale ed astenia, lieve dispepsia (imbarazzo gastrico, pienezza gastrica, bruciore retro-sternale, gonfiore addominale e nausea), irregolarità dell'alvo, nausea e anche vomito. La febbre è per lo più modesta. È presenta epatomegalia, ipercromia urinaria e ipocolia (diminuzione di bile nelle feci - feci chiare) fecale. In alcuni casi la sintomatologia su descritta può non essere presente e si passa direttamente alla fase itterica. L'ittero (cutaneo e sclerale) ha una progressiva ma rapida insorgenza, raggiungendo l'acme in 6-7 giorni. Raramente si associa a prurito. Si può avere anche epatomegalia dolente, splenomegalia, interessamento d'altri organi (bradicardia, sedimento urinario, meningite). Segni prognostici sfavorevoli sono: rapida diminuzione di volume epatico (che preclude all'epatite fulminante), e ascite (aumento del volume addominale per rigonfiamento peritoneale dovuto a liquidi biologici). Spesso è presente la sindrome post-epatica (malessere, dispepsia, facile stancabilità).

I Virus

Virus A

L'epatite A si trasmette per via oro-fecale e la sorgente d'infezione è l'uomo malato che elimina il virus con le feci e la trasmissione avviene per contatto diretto con cibi contaminati, bicchieri, biancheria, giocattoli etc. HAV appartiene alla famiglia dei Picornavirus, genere Enterovirus. Ha dimensioni di 27 nm e morfologia icosaedrica, non-peplos. Ha +RNA monocatenario. HAV possiede quattro proteine strutturali maggiori (VP1-VP4), delle quali VP1 costituisce l'antigene specifico HAAg, il cui anticorpo è identificabile in caso di malattia. Malattia in atto = anti-HA IgM; malattia pregressa = anti-HA IgG. La malattia decorre nella maggior parte dei casi in maniera asintomatica.

Nell'incubazione (15-50 gg.) il virus può essere riscontrato nei tessuti linfatici e nel tessuto intestinale, da cui nel fegato e nelle feci con iperbilirubinemia e ipertransaminasemia. Dopo ciò si ha la fase acuta cui corrisponde una viremia molto breve, ove HAV è stato già eliminato e si riscontrano anti-HAAg nel siero.

Il virus viene eliminato da 10 giorni prima a 10-12 giorni dopo l'esordio della sintomatologia.

Virus B

L'epatite B si manifesta in maniera sporadica, in comunità chiuse. La sorgente d'infezione è l'uomo e si trasmette per via parenterale o parenterale-inapparente mediante il contatto; può avvenire trasmissione verticale intra o post-partum (il 90% dei neonati affetti da HBV diventa portatore sano di HbsAg - solo nelle zone endemiche).

HBV appartiene alla famiglia degli Hepadnavirus, infettanti per l'uomo e per lo scimpanzé. Il virione è costituito da particelle sferiche di 42 nm con un core di 27 nm e un doppio rivestimento esterno surface (particella di Dane); contengono DNA circolare a doppia elica incompleta e una DNA-polimerasi RNA-dipendente (come i Retrovirus, questi si replicano mediante trascrizione inversa; prima si forma RNA intermedio che è, poi, copiato in DNA mediante la DNA-polimerasi RNA-dipendente; l'assemblaggio delle proteine del core e dell'envelope avviene nel citoplasma della cellula ospite). Presentano, infine, un polipeptide unito all'estremità 5' della molecola di DNA completa. Tutti gli Hepadnavirus hanno la peculiarità di determinare una sovrapproduzione di surface, formando forme virali incomplete bastoncellari e sferiche non infettive. Sulle particelle di Dane e sulle forme incomplete, Blumberg scoprì l'antigene Australia (Au), specifico del HBV, denominato, poi, HBsAg.

L'infezione da HBV è divisa in una fase replicativa, ove HBV-DNA è presente in fase episomale, con virioni completi e tutti gli antigeni associati; questa fase corrisponde alla malattia vera e propria. L'altra fase è la fase integrativa ove il virus diminuisce e il DNA si integra nella cellula ospite, cui è legato, molto probabilmente, il potenziale cancerogeno.

Esistono altri marcatori codificate da diverse regioni genomiche:

Regione S/pre-S: codifica per le proteine dell'envelope virali. Questi è HBsAg, veicolato da particelle di Dane e dalle forme incomplete. Indica avvenuta infezione e si può ritrovare nel citoplasma di tutti gli epatociti infetti. HBsAg è svelabile dopo due mesi dall'infezione e precede di pochi giorni l'aumento delle transaminasi - indica l'avvenuta infezione. Si sviluppa l'ittero e la restante sintomatologia per 40-60 gg., dopodiché HBsAg scompare, dopo circa 2-3 mesi.

Si riscontrano le IgG anti-HBs dopo la fase acuta; durano tutta la vita e conferiscono immunità; questi compaiono dopo un intervallo variabile dall'inizio della fase acuta, periodo definito finestra.[1]

HBsAg possiede un determinante fisso a, e determinanti variabili a esclusione (d/y e w/r), avendo le combinazioni adw, adr, arw e ayr.

I soggetti che non eliminano HBsAg e non ottengono la sieroconversione in Anti-HBs diventano portatori cronici.

Portatori cronici asintomatici: non presentano segni clinici o laboratoristici di malattia e questa fase corrisponde alla fase integrativa dell'infezione, in cui il genoma virale è integrato nel genoma epatocitario ed in cui solo il gene per HBsAg è prodotto.

La regione S/pre-S codifica anche per Pre-S1 e Pre-S2, correlate alla cronicizzazione della malattia. Sono riscontrabili nelle fasi precoci anche aniti-Pre-S1 e anti-Pre-S2, che contrasterebbero l'attecchimento e la cronicizzazione.

Regione C: codifica per le proteine del core. Queste sono HBcAg ed il rispettivo sierologico HBeAg.[2] Questi si riscontrano solo dopo trattamento delle particelle del core con detergenti.

HBcAg ha localizzazione cellulare e citoplasmatica ed ha significato d'infezione in corso; anti-HBcAg compare precocemente in fase iniziale di malattia e può rappresentare l'unico marker per la malattia (solo verso la fine della fase di convalescenza si ha la conversione di IgM in IgG).

HBeAg comprende i polipeptidi del core prodotti in eccesso, alcuni ancorati alla membrana, altri presenti nel siero; anti-HBeAg compare nel siero dopo la fase acuta e indica che la replicazione virale sta finendo:

HBeAg⁺ - anti-HBe⁺: cronicità.

HBeAg⁺ - anti-HBe^-: epatite fulminante.

Il periodo che è interposto tra l'inizio della fase acuta alla presentazione degli anti-HBe corrisponde alla fase 1 del periodo finestra.

Regione P: codifica per la DNA-polimerasi; rappresenta uno degli indici più sensibili di replicazione virale, è il marker fondamentale.

Regione X: codifica per la proteina X che aumenta la trascrizione di HBV-DNA. HBV-DNA rappresenta il marcatore più specifico di replicazione in atto. Compare nel siero assieme a HBeAg, circa due settimane dopo HBsAg.

Dopo un lungo periodo di incubazione, ove si localizza in sede extraepatica, il virus colonizza il fegato; si presenta viremia e HBsAg (che persistono per tutta la fase acuta) e IgM anti-HBc (che si convertono in IgG dopo la prima settimana di convalescenza); Dopo 2 settimane si ritrovano HBeAg (che svaniscono a metà della fase acuta, dopo circa 25-30 giorni) e HBV-DNA e DNA-polimerasi, con aumento delle transaminasi e della bilirubina.

A metà della fase acuta, dopo la scomparsa di HbeAg e HBV-DNA, si ritrovano in circolo anti-Hbe (fase 1 di periodo finestra).

Dopo il ritorno a livelli normali di transaminasi e bilirubina, sono presenti in circolo anti-HBs (fase 2 del periodo finestra) che perdurano per tutta la vita.

Il 5-10 % dei pazienti non presenta anti-HBs, non avendolo eliminato, e diventano portatori cronici di HBsAg.

La presenza di anti-HBe determina l'evoluzione verso la guarigione, se non sono presenti anti-Hbe, ma sono presenti Hbe-Ag, si ha una epatite fulminante; se sono presenti anti-Hbe e HbeAg, si ha lo sviluppo di una epatite cronica.

I marker principali diagnostici di infezione in atto sono: HbeAg, HBV-DNA e DNA-polimerasi.

Epatite Delta

È incapace di replicarsi da solo e deve essere in presenza di HBsAg, da cui prende il suo rivestimento già pronto. È un virus difettivo, ed è un'eccezione dei viroidi vegetali.

L'HDV è una particella sferica di circa 35 nm ed ha un involucro di HBsAg, presentando anche un antigene Delta (HDAg); nel fegato si localizza principalmente a livello nucleare e raramente a livello citoplasmatico. Il suo genoma è una molecola di -RNA circolare. Può infettare mediante coinfezione (trasmesso con HBV ed espresso in relazione alla virulenza di HBV), o mediante sovrainfezione (infezione in un portatore cronico di HBsAg, che evolve spesso verso la cronicizzazione, perché l'infezione da HBV si trova in fase integrativa); ha le stesse modalità di infezione di HBV e spesso può evolvere in epatite fulminante.

Epatite C

Il virus dell'epatite C è un Ribovirus, della famiglia Flavivirus, primo agente etiologico delle epatiti NANB. La principale fonte d'infezione è l'uomo portatore mediante via parenterale e parenterale-inapparente e si ha trasmissione verticale. Ha un diametro di 50-60 nm, con un rivestimento lipidico. Ha una molecola di +RNA che codifica direttamente le proteine del core e del surface; tra le altre la più proteina più importante è la c22-3 del core che è moto conservata. Il virus C presenta molte varianti che possono causare sovrainfezioni o reinfezioni (anche in pazienti precedentemente infetti). Scarso è l'attività di IFN-1. Il virus si replica molto velocemente, dopo 3-6 giorni dall'infezione. L'infettività è registrabile mediante la ricerca nel siero di anticorpi anti-HCV, che compaiono dopo l'elevazione delle transaminasi.

Il danno epatocellulare s'instaura in un intervallo di 2-26 settimane ed è molto spesso paucisintomatico; la presenza di anti-HCV a distanza di tempo dalla fase acuta sembra avere significato prognostico sfavorevole; nel 50% dei casi tende a cronicizzare e può portare ad epatocarcinoma; si può instaurare la condizione di portatore cronico del virus.

Virus E

Il virus dell'epatite E è correlato all'epatite NANB trasmessa per via oro-fecale.. è un virus dal diametro di 27-38 nm, di forma icosaedrica, sprovvisto di involucro, con estroflessioni e dentellature. Appartiene alla famiglia dei Calicivirus, con un RNA monocatenario. L'infezione è registrabile mediante la ricerca dell'antigene HEVAg e di anticorpi anti-HEV.

Il periodo d'incubazione medio è di 6 settimane ed è una malattia autolimitantesi. Si contraddistingue per marcata colestasi e per l'alta incidenza di forme fulminanti in donne gravide.

Virus G

Il virus dell'epatite G è simile a quello del'epatite C per cui è stata trovata una diffusione per via ematica. Non risulta essere epatotossico.

Anatomia patologica

Esistono due tipologie di danno legate alle epatiti di origine virale. La prima è legata ad un danno diretto citopatico legato al virus. HBV, specialmente, possiede recettori per la Sieroalbumina umana polimerizzata (SAUP), presente anche sugli epatociti, mediante la quale ha libero accesso al citoplasma.

La seconda tipologia di danno è di natura autoimmunitaria legata all'espressione sulla membrana epatocitaria di antigeni virali o di neoantigeni.

Epatite virale acuta

L'epatite virale acuta è caratterizzata dalla presenza di un diffuso rigonfiamento (degenerazione balloniforme) così che lo spazio citoplasmatico appare vuoto, occupato in gran parte dagli antigeni virali prodotti (cellule a vetro smerigliato).

L'alterazione più frequente è la colestasi, legata alla presenza di trombi nei dotti biliari, da cui la pigmentazione bruna degli epatociti.

È presente, inoltre, necrosi:

Citolisi: necrosi focali con infiltrato macrofagico.

Apoptosi: più frequente; sono, spesso, presenti CD8⁺ nelle vicinanze. La necrosi confluente può determinare il fenomeno di necrosi a ponte, che crea shunt vascolari con alterazione del flusso normale.

La flogosi è un aspetto costante dell'epatite rappresentata da ipertrofia ed iperplasia delle cellule di Kupffer e delle cellule perisinusoidali.

Gli spazi portali sono, spesso, sede di infiltrato infiammatorio cui sono legati i fenomeni di epatite dell'interfaccia: i mediatori e le cellule della flogosi possono "traboccare" in questi spazi determinando amplificazione del processo.

Epatite virale cronica

L'epatite virale cronica  varia da forma assai lievi ad altre severe, ma sono sempre caratterizzate da una necrosi minima. L'architettura è, in genere, ben conservata. Si possono trovare, anche, qui, necrosi a ponte ed epatite dell'interfaccia.

Solitamente la flogosi interessa gli spazi periportali.

Il marker dell'epatite cronica è la fibrosi che indica un danno cronico. La fibrosi può associarsi a nodularità di epatociti in replicazione, dando la cirrosi.

La continua perdita di epatociti e la fibrosi che ne consegue determina una diminuzione di massa epatica ed il classico aspetto nodulare, ove i noduli sono separati da cicatrici.

Epatite fulminante

Il quadro di epatite fulminante è caratterizzato da necrosi submassiva o massiva, in concomitanza con l'aspetto tipico dell'epatite cronica: fibrosi che sfocia in cirrosi. Il fegato perde velocemente la sua massa, coartandosi, arrivando a pesare anche solo 500-700 g. Questa forma è, solitamente, letale nel giro di una settimana. È, infine, associata ad encefalopatia epatica, ittero, splenomegalia e fetor hepaticus.

Diagnosi e reperti di laboratorio

La diagnosi si attua mediante criteri epidemiologici (viaggi recenti, contatti con persone malate, categorie a rischio - emodializzati, trasfusionati, personale sanitario, omosessuali maschili, prostitute). Importanti sono i reperti laboratoristici, strettamente legati alla patologia:

Ipertransaminasemia: espressione di danno epatico diretto.

Iperbilirubinemia: può raggiungere valori fino a 20-30 mg/dl.

Urobilinuria e bilirubinuria: espressione dell'insufficienza epatica.

Ipocolia fecale

Ipersideremia: liberazione del ferro dai depositi epatocitari.

Ipoalbuminemia ed ipocolesterolemia.

Aumento del PPT

Aumento a-fetoproteina: segno di rigenerazione epatica.

Le diagnosi indirette si basano sulla ricerca di IgM o IgG sieriche:

IgM anti-HAV: epatite A.

HBsAg e IgM anti-HBc: epatite acuta B.

Solo HbsAg: epatite cronica.

Niente dei precedenti: NANB; si procede con la ricerca di anti-HCAg ed anti-HEAg.

Terapia

La terapia per l'epatite si basa, essenzialmente ed in casi gravi, nella somministrazione di interferone. L'uso di antibiotici ed Ig risulta inutile.

Il paziente, opportunamente isolato, deve stare a riposo, possibilimente va ospedalizzato.

Le precauzioni migliori sono dieta iperglucidica, normocalorica, normoproteica e ipolipidica ed abolizione assoluta dell'alcool e del fumo, magari con infusioni di glucosio e levulosio nelle fasi più acute.

Spesso la terapia è sintomatica:

In casi di sanguinamenti ed aumento del PPT: vitamina K (1-5 m/die) e polivitaminci del gruppo B.

Uso di analgesici: evitare aspirina, codeina e morfina.

In caso di stipsi: lattulosio (60-80 ml/die).

In casi gravi di colestasi e patologie reumatiche da ICC: prednisolone (20-30 mg) fino alla fine del processo.

In caso di emorragie gastriche: uso di antagonisti dei recettori H2 istaminici (cimetidina e ranitidina).

In caso di coma epatico: infusioni e.v. di a.a. ramificati (valina, leucina ed isoleucina) che antagonizzano gli a.a. aromatici (triptofano, tirosina, fenil-alanina) che determinano la formazione di pseudo-neurotrasmettitori (octopamine e feniletanolamina).

In casi disperati si può ricorrere al trapianto di fegato.

Profilassi

La profilassi per le epatiti, soprattutto per quelle a trasmissione oro-fecale, è legata sull'osservanza delle norme igieniche. Per HBV, legato alle trasmissioni in emodialisi, trasfusioni etc., bisogna contattare i centri e tenere tutti sotto controllo.

Va sempre avvertita l'ASL di competenza.

I pz malati devono essere isolati per almeno 15 giorni e le persone che sono state a contatto devono essere tenute in osservazione/isolamento.

I disinfettanti di sicuro funzionamento sono gli ipocloriti (varechina) e le aldeidi (formaldeide).

Per quanto riguarda l'immunizzazione passiva ed attiva si attua:

Virus A: somministrazione di IGS 0,02-0,06 ml/kg entro 4 settimane dall'esposizione al virus.

Virus B: Ig specifiche con elevati titoli anticorpali di anti-HBs (HBIG); in italia è obbligatorio il vaccino anti epatite-B che conferisce immunità nel 95% dei pazienti vaccinati; i vaccini più usati sono Engerix-B (20 mcg) e Ricombivax (10 mcg).[3] Il vaccino anti epatite-B, insieme alle HBIG, è usato come profilassi attiva-passiva.

Le HBIG vanno somministrate anche in caso di contatto con pazienti con coinfezione o sovrainfezione con HDV.