Patogenesi della BPCO

Patogenesi della BPCO

La BPCO è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree, caratterizzata da una limitazione al flusso progressiva e non reversibile. L'ostruzione cronica al flusso delle vie aeree risulta essere determinata prevalentemente da alterazioni della struttura delle piccole vie aeree e dalla distruzione del parenchima polmonare (enfisema) (Bousquet et al., 2000).

Infatti, l'infiammazione cronica bronchiale, favorendo il rimodellamento e il restringimento delle piccole vie aeree, determina la riduzione del ritorno elastico polmonare con conseguente precoce chiusura delle piccole vie aeree durante l'atto espiratorio.

Il processo infiammatorio, inoltre, riduce i meccanismi di difesa utili nel limitare la distruzione tissutale ed altera i meccanismi riparativi favorendo la persistenza del danno broncopolmonare. I risultati di tale quadro sono rappresentati da una iperproduzione mucosa, contrazione delle vie aeree, distruzione della struttura alveolare e modificazioni vascolari polmonari (MacNee, 2006)

Lo spasmo muscolare della parete bronchiale (broncocostrizione) è ascrivibile alle alterazioni a carico della mucosa respiratoria, che rendono più esposte le terminazioni nervose sensitive in grado di evocare, per via riflessa vagale, la contrazione della muscolatura liscia bronchiale.

In questi pazienti la conseguenza è pertanto un cronico incremento del tono broncomotore. Tale condizione può favorire la creazione di un "circolo vizioso" che tenderà a sostenere il fenomeno della broncocostrizione, rendendo il paziente più sensibile ai molteplici fattori irritanti di natura chimica, fisica o biologica presenti nell'aria inalata (Hogg et al., 2004).

Nella BPCO si osserva un aumento dei neutrofili, macrofagi e linfociti CD8+ in varie parti del polmone, associato a volte ad un aumento degli eosinofili, particolarmente durante le riacutizzazioni. Molti studi sottolineano la stretta correlazione tra il numero di cellule infiammatorie presenti nell'albero bronchiale e la severità della malattia.

Il numero dei neutrofili risulta aumentato nell'espettorato e nel BAL di pazienti con BPCO e in fumatori asintomatici, aumentando ulteriormente durante le riacutizzazioni. Essi producono elastasi-neutrofila, catepsinaG-neutrofila e proteinasi3-neutrofila, che contribuiscono alla distruzione del tessuto polmonare ed alla ipersecrezione mucosa (Costa et al., 2009).

I macrofagi risultano aumentati di numero nelle grandi e piccole vie aeree e nel parenchima polmonare e rilasciano mediatori che promuovono l'infiammazione neutrofila (TNF-alfa, IL-8, LTB4). Studi su biopsie bronchiali in pazienti con BPCO hanno dimostrato un aumento dei linfociti T, in particolare dei CD8+ citotossici. Il ruolo dei linfociti T CD8+ citotossici nella BPCO non è ancora completamente chiaro, anche se sono stati associati al danno cellulare alveolare tramite il rilascio di perforine, sostanze che producono lesioni perforative sulla membrana della cellula bersaglio e ne provocano la morte per lisi osmotica, e del TNF-alfa (citochina pro-infiammatoria).

Gli eosinofili possono essere aumentati a livello delle vie aeree dei soggetti che presumibilmente presentano anche una componente asmatica coesistente.

Anche le cellule epiteliali alveolari sono implicate nell'attivazione del processo infiammatorio con produzione di mediatori e molecole di adesione per i neutrofili. Tra i mediatori infiammatori coinvolti nella BPCO particolare attenzione, è stata posta al TNF-alfa, LTB4 e IL-8, i quali risultano tutti aumentati nella BPCO.

Il TNF-alfa attiva la trascrizione del fattore nucleare NF-kB che attiva, a sua volta, il gene per IL-8 nelle cellule epiteliali e nei macrofagi. Inoltre il TNF-alfa gioca un ruolo importante nella cachessia dei soggetti BPCO severi. Il LTB4 deriva dai macrofagi alveolari ed è un potente fattore chemiotattico per i neutrofili. L'IL-8 è un agente chemiotattico selettivo per i neutrofili, secreta dai macrofagi, cellule epiteliali e neutrofili stessi e gioca un ruolo primario nell'attivazione dei neutrofili ed eosinofili (Barnes et al., 2009).

Altri mediatori ritenuti coinvolti nell'infiammazione della BPCO sono rappresentati dai fattori di crescita TGF-beta (fattore di crescita trasformante) e EGF (fattore della crescita epidermico), l'ET-1 (endotelina), dal GM-CSF (fattore stimolante le colonie granulocite-macrofagiche), dall'MCP-1 (proteina chemiotattica macrofagica), MIP-1beta (proteina infiammatoria macrofagica), e diversi neuropeptidi (sostanza P, VIP).

Strettamente  associati all'infiammazione, altri due processi sono ritenuti fondamentali nella patogenesi della BPCO: lo squilibrio del sistema proteinasi/anti-proteinasi e lo stress ossidativo. Questi ultimi possono essere generati dal processo infiammatorio stesso o attivati da fattori ambientali (fumo di sigaretta) o genetici (deficit di antiproteinasi).

L'elastina,  bersaglio dell'elastasi neutrofila, è la maggiore componente della parete alveolare e frammenti di questa possono ampliare la risposta infiammatoria, agendo come fattore chemiotattico per macrofagi e neutrofili. Un eventuale squilibrio del sistema proteinasi/antiproteinasi condurrebbe ad una distruzione marcata del tessuto polmonare (Sifers, 2010).

Ulteriori proteinasi coinvolte nella BPCO sono rappresentate dalla catepsina neutrofila G, la proteinasi 3 neutrofila, le catepsine (B, L, S) rilasciate dai macro- fagi e dalle metalloproteinasi. Le proteinasi sono in grado di degradare l'elastina ed il collagene. Inoltre, alcune proteinasi (elastasi neutrofile) possono indurre secrezione di muco ed iperplasia delle ghiandole mucose.

Nei soggetti con BPCO è stata rilevata anche un incremento nella produzione di agenti ossidanti. L'H O₂ e l'NO risultano più elevati nel respiro del paziente con BPCO riacutizzata. L'isoprostano F2-alfa-III, un isomero della prostaglandina, generato dalla perossidazione dell'acido arachidonico, risulta aumentato nel respiro e nelle urine dei pazienti BPCO. Tali agenti ossidanti possono reagire con numerose molecole (proteine, lipidi, acidi nucleici), danneggiandole e favorendo la loro disfunzione. Inoltre lo stress ossidativo contribuisce ad inattivare alcune antiproteinasi ed attivare proteinasi, promovendo l'infiammazione ed il danno tissutale (Barnes et al., 2009).