Metastasi e invasivitÀ

Metastasi e Invasività

Una caratteristica fondamentale delle cellule tumorali maligne è lo sviluppo di capacità tali da penetrare nei tessuti limitrofi dapprima con un processo di infiltrazione e poi con distruzione del tessuto normale con sostituzione con nuovo tessuto neoplastico. Esistono diversi fattori legati a questo fenomeno e sono:

Modificazione adesività cellulare: molti tumori perdono l'adesività omotipica. Esistono diversi tipi di giunzioni (strette, impermeabili e permeabili) che sono coinvolti in questo processo, così come per la negativizzazione della membrana, dovuta ad un aumento dei gruppi carbossili e acido sialico e gruppi fosfolipidici. Le cellule esprimono molecole di adesione (CAM) in grado di formare legami stabili. Le CAM sono divise in diverse superfamiglie:

Integrine: Ca²⁺ dipendenti; sono molecole d'adesione della matrice extracellulare e sono interessate nei processi flogosi e riparazione.

Caderine: Ca²⁺ dipendenti, omofiliche.

IG: riconoscimento self/non-self; sono Ca²⁺ indipendenti e sono omofiliche e eterofiliche.

Selectine: E per Endotelio, P per Piastrine e L per Linfociti;di queste la più importante è la L perché riconosce una molecola detta addressina, deputata all'arresto e allo stazionamento dei linfociti circolanti nei punti di infezione/flogosi.

Per superfamiglia s'intende una serie di geni aventi in comune molte omologie, perché derivanti da un gene ancestrale, capaci di codificare per prodotti funzionalmente diversi ma simili.

1 Caratteristiche del Fenotipo Metastatico

Spesso le cellule tumorali possono aumentare, modificare o diminuire la produzione di queste CAM distaccandosi da esso.

Produzione sostanze attive sulle membrane basali, sulla matrice extracellulare e sulle cellule normali: le cellule tumorali che si sono, ormai, distaccate, superano la membrana basale ed invadono la matrice extracellulare; la prima fase di questo processo è sicuramente la produzione di enzimi proteolitici che degradano vari costituenti come il collageno, la fibronectina e i proteoglicani. Il più importante processo è il rilascio dell'attivatore del Plasminogeno PA), che è una serinoproteasi e il plasminogeno è trasformato in plasmina che è un potente agente fibrinolitico simile alla tripsina; producono, inoltre, metalloproteasi e collagenasi e jaluronidasi

Locomozione: il movimento è di natura contrattile; la cellula che si muove emette una estroflessione di una lamella motoria dal cui margine si espandono i cosiddetti lamellopodi che si orientano in varie direzioni.

Perdita della inibizione da contatto: perdita dell'inibizione della crescita da densità. Le cellule tutte producono fattori che hanno molte similitudini con i fattori di crescita e secernono questi fattori con meccanismo autocrino, favorendo a proliferazione cellulare; spesso sono gli oncogeni che determinano la sintesi di questi fattori; legato a ciò vi è anche la sieroindipendenza: la crescita continua, anche se a rilento, in situazioni di diminuita concentrazione sierica.

Produzione di sostanze che inducono la formazione di stroma vascolo-connettivale nel contesto della lesione tumorale: la crescita tumorale deve sempre e comunque essere basata sulla presenza di uno stroma vascolo-connettivale adatto a sostenerla, sennò le cellule muoiono. La disorganizzazione con cui questo cresce è proprio uno dei fattori di protezione più importanti. Il tumore attraversa dapprima una fase vascolare, nel corso della quale la nutrizione delle cellule tumorali avviene per diffusione (fase di crescita del carcinoma in situ, max 1mm di diametro e senza vasi).

Nel contesto tumorale è probabile che si verifichi la presenza di un fenotipo angiogenetico che può secernere[1]:

FGF.

TGF-α.

TGF-β.

Angiogenina.

Eparina.

TNF-β e IL-1.

HGF.

EGF.

PDGF.

VEGF.

IGF-I e IGF-II.

Questo fenotipo da vita alla fase vascolare con la produzione di un nuovo stroma vascolo-connettivale che offrirà il supporto adatto alle cellule tumorali.

Questo processo è la base per le metastasi e tutte queste proprietà fanno parte del fenotipo metastatico. Le cellule effettuano un autotrapianto "colonizzando" altri tessuti, dando vita ad una nuova neoformazione. La mortalità dei pazienti metastatizzati è legata alla potenzialità metastatica del tumore primitivo. Spesso è un evento precoce

Legati alle metastasi sembrano essere diversi geni quali ras mos raf src fes, fms. L'entità del processo metastatico è legato a fattori quali il sesso, stato ormonale, sito d'impianto del tumore primitivo, alimentazione, fumo, condizioni ambientali etc. La presenza di cellule in circolo non è sinonimo di metastatizzazione ma rappresenta solo una parte del processo.

2 Metastatizzazione, fasi del processo

La presenza di cellule con fenotipo metastatico (invasività e angiogenesi) è fondamentale per l'intero processo di metastatizzazione.

Le cellule possono diffondere mediante:

Contiguità: negli spazi vicini e nelle cavità celomatiche.

Vasi linfatici: è un fenomeno molto frequente e per la sua tipicità può essere prevista la sede di una eventuale metastasi. Dato che il tumore non ha vasi linfatici, le cellule tumorali si immettono nei linfatici dei tessuti limitrofi al tumore. Sottoforma di emboli[2] sono trasportati ai linfonodi regionali ove s'insidiano in essi a partire dai seni sottocapsulari. Spesso l'arresto è momentaneo e le cellule tumorali si dirigono nei linfatici efferenti e poi nel sistema venoso (metastasi paradosse - non prevedibili) - carcinomi

Vasi ematici: le cellule tumorali possono raggiungere i vasi ematici mediante diffusione in capillari o, come si è visto prima, mediante i linfatici. I tessuti ricchi in sostanza fondamentale o collagene costituiscono un'ottima barriera per la loro infiltrazione. L'embolo neoplastico ha, però, breve durata; le cellule si arrestano, infatti, nel primo grande letto capillare che incontrano e possono dare in queste sedi le metastasi - sarcomi

Le metastasi possono essere di diverso tipo, a seconda del flusso sanguigno che le trasporta:

Portale

Vene cave

Polmonare

Il primo organo a notevole sviluppo vascolare che le cellule metastatiche incontrano è molto spesso la sede preferenziale dello sviluppo delle metastasi.

A scopo di stadiazione si usano distinguere le metastasi presenti in:

Linfonodi regionali: diffuse per via linfatica.

A distanza: diffuse per via ematica.

Le fasi di questo processo sono:

Distacco: è necessaria la presenza di cellule con fenotipo metastatico per allontanarsi al tumore primitivo.

Invasione: le cellule con queste proprietà superano le membrane basali e raggiungono la matrice extracellulare grazie alla capacità di locomozione.

Arresto: processo spesso associato alla trombosi (anche solo per poche ore), legato all'espressione di CAM specifiche. Spesso le cellule si arrestano nel prim letto capillare grande che trovano, ove il flusso sia molto lento (fegato o polmone). Qui le cellule nel 90% dei casi può morire per attacco da parte di linfociti, tossicità (troppo O₂) o per cattiva nutrizione.

Fuoriuscita dai vasi: in seguito all'aggancio le cellule emettono pseudopodi che permettono loro di muoversi verso l'interno dell'organo. Gli enzimi proteolitici aiutano nell'infiltrazione.

Nuova crescita: molte cellule metastatiche hanno una spiccata specificità per l'organo bersaglio; se la situazione lo permette, le cellule, mediante la produzione di fattori di crescita con meccanismo autocrino possono comiciare a proliferare, prima in una fase avascolare e poi in fase vascolare.

A questa fase può seguire, poi, un'altra fase di metastatizzazione.

Diversi sono i fattori che possono regolare il successo del fenomeno della metastatizzazione: lo stato dell'embolo (perché offre protezione alle cellule), lo stato immunitario del soggetto, l'organotropismo delle cellule metastatiche, processi infiammatori, la diversità degli elementi costitutivi del connettivo, l'azione favorente espletata da radiazioni, traumi, ormoni (Gh, ACTh, glicocorticoidi).