Malaria

Malaria

La malaria, o paludismo, è una parassitosi provocata da sporozoi appartenenti al genere Plasmodium, trasmessi all'uomo da zanzare femmine del genere Anopheles.

L'infezione ha diffusione endemica in numerose zone tropicali o subtropicali.

Eziologia e ciclo biologico. I plasmodi sono protozoi intracellulari. Tra le specie differenti in natura, risultano responsabili della malattia umana le seguenti quattro: Plasmodium falciparum (agente della febbre terzana maligna, il più importante per la potenziale letalità), Plasmodium vivax (agente della febbre terzana benigna), Plasmodium ovale, Plasmodium malariae.

Il ciclo biologico comprende una fase schizogonica (asessuata) nell'uomo, ospite intermedio, e una fase sporogonia (sessuata) nella zanzara.

Il ciclo asessuato inizia con l'inoculazione all'uomo del parassita sotto forma di sporozoite, elemento di forma allungata, che nel volgere di 30 min circa scompare dal circolo periferico. Gli sporozoiti raggiungono infatti rapidamente il fegato, ove ha luogo la fase esoritrocitica primaria (o schizogonia tessutale primaria). In questa fase penetrano negli epatociti, ove assumono forma rotondeggiante, aumentano di volume e vanno incontro a ripetute divisioni nucleari e segmentazioni citoplasmatiche con amplificazione della carica parassitaria. Si originano così i criptozoiti contenenti numerosi criptomerozoiti: l'epatocito, disteso, si rompe, liberando nei capillari sinusoidali e quindi nella circolazione generale i merozoiti.

Nel sangue si effettua una fase asessuata eritrocitaria (o schizogonia eritrocitaria). Ciascun merozoite si accolla ad un eritrociti e vi penetra. Dopo la penetrazione, il merozoite cresce a spese dell'emazia ospite trasformandosi in trofozoite (a forma di "anello con castone"). Quindi, aumentando di volume e subendo numerose divisioni nucleari, si trasforma in schizonte multinucleato. Questo subisce poi una serie di modificazioni fino a divenire schizonte maturo, che riempie l'eritrocito ed è ricco di emozoina, pigmento di derivazione emoglobinica. Intorno ai nuclei (da 6 a 32 a seconda della specie) il citoplasma si segmenta, originando i merozoiti. La rottura dei globuli rossi (clinicamente caratterizzata dalla comparsa dell'accesso febbrile) libera in circolo il pigmento emozoinico e i merozoiti, ciascuno dei quali aderisce ad un nuovo globulo rosso e vi penetra. Il pigmento viene invece captato dal sistema monocitico-macrofagico (soprattutto fegato e milza), provocando, col passare del tempo, il tipico colorito bruno-scuro degli organi interni (melanosi). Dalla nuova generazione di merozoiti hanno quindi origine nuove fasi eritrocitarie: merozoiti trofozoiti schizonti maturi merozoiti. Dopo diversi cicli schizogonici, tuttavia, alcuni merozoiti non seguono più la via di sviluppo appena enunciata, ma danno origine ad elementi sessuati (gametociti) di morfologia peculiare per ogni specie plasmodica e distinti in gametociti maschili (microgametociti) e femminili (macrogametociti).

Il ciclo sessuato (o sporogonico) dura in media 15 giorni ed ha luogo nella zanzara femmina di genere Anopheles, che necessita di sangue umano per il suo accrescimento e la deposizione di uova. Se insieme con il sangue la zanzare ingerisce gli elementi sessuati dei plasmodi, si osserva l'evoluzione dei macrogametociti e microgametociti a macrogameti e microgameti; con la fecondazione si origina lo zigote diploide che matura in oocinete, mentre merozoiti e schizonti (forme asessuate) assunte col sangue umano vanno distrutte. L'oocinete attraversa le pareti gastriche dell'Anopheles originando, in corrispondenza della faccia esterna dello stomaco, l'oocisti. La suddivisione meiotica del nucleo e del citoplasma della oocisti porta alla formazione degli sporozoiti aploidi che, liberati (rottura oocisti), raggiungono le ghiandole salivari, accumulandosi nei dotti salivari. L'inoculazione della saliva, all'atto della puntura, provoca l'infezione, dando origine ad un nuovo ciclo asessuato.

Epidemiologia. La malaria è un'infezione diffusa in molte aree tropicali e subtropicali. La sua maggiore o minore frequenza è condizionata dall'habitat del suo vettore, dalle condizioni climatiche e dalla concentrazione di soggetti portatori di gametociti nel sangue periferico. Il 42% dell'umanità vive in aree malariche. Ogni anno si verificano da 300 a 500 milioni di malaria sintomatica (il 90% dei quali nell'Africa tropicale). Ogni anno muoiono per malaria da 1 a 3,5 milioni di individui, la maggior parte di cui nel continente Africano.

Patogenesi. La malaria viene contratta di regola tramite la puntura di una zanzare anofele infetta. Esistono però molte altre modalità di trasmissione, che, sebbene rare, vanno tenute in considerazione: inoculazione di sangue (emotrasfusioni o uso di siringhe contaminate nei tossicodipendenti), trasmissione transplacentare.

La sintomatologia del paludismo è legata alla schizogonia eritrocitaria, corrispondente all'immissione in circolo di TNF-α e di altre citochine quali IL-1α, IL-6 e TNF-β. Le citochine verrebbero liberate, al momento della rottura degli schizonti, dai macrofagi che hanno fagocitato gli eritrociti parassitati. In effetti, in corso di malaria è possibile dimostrare un aumento di TNF-α sierico e i sintomi della malattia ricalcano quelli che compaiono dopo somministrazione di TNF-α.

Le emazie presentano in superficie antigeni parassitari che fungono da ligandi per recettori specifici dell'endotelio microvascolare splancnico. Tra essi ricordiamo la trombospondina, CD36 e ICAM-1.

Resistenza naturale e immunità. Gli eritrociti che contengono varianti emoglobiniche posso contrastare il normale sviluppo di P. falciparum. La presenza di Hb-S ostacola la sopravvivenza dei plasmodi, perché la pressione parziale di ossigeno intraeritrocitaria è ridotta: negli eterozigoti per Hb-S (trait falcemico) le infezioni da P. falciparum mostrano una gravità minore. Azione protettiva analoga hanno l'Hb-F (β-talassemia, persistenza di Hb fetale).

La risposta immunitaria è attuata principalmente con meccanismi umorali montati dalla produzione di IgG che facilitano il riconoscimento dei plasmodi e la loro fagocitosi da parte dei macrofagi. Il ruolo dell'immunità cellulo-mediata non sembra rilevante.

Anche dopo infezioni ripetute, lo sviluppo dell'immunità completa verso la malaria rappresenta un evento raro.

Sintomatologia. Il periodo d'incubazione è mediamente 10-20 giorni, ache se di durata variabile a seconda del plasmodio. In particolare, nell'infezione da P. falciparum possono comparire disturbi anche dopo 6-7 giorni.

Nel periodo di prima invasione il sintomo cardinale è la febbre preceduta da brivido, che raggiunge rapidamente i 39-40°C. Segni e sintomi d'accompagnamento, non sempre tutti presenti, sono cefalea, vomito, rachialgie, diarrea, herpes labiale e subittero. La milza è palpabile solo in una piccola parte dei casi, l'epatomegalia appare più frequente. La febbre può essere di tipo diverso: continua, continuo-remittente o del tutto irregolare; nelle fasi iniziali non è quasi mai nettamente intermittente. Il ciclo di sviluppo delle diverse generazioni parassitarie originatesi dagli sporozoiti, infatti, non si è ancora sincronizzato, per cui la lisi dei globuli rossi avviene in maniera del tutto irregolare.

Il periodo di stato  è caratterizzato dal tipico "attacco" malarico, contrassegnato dalla triade brivido-febbre-sudorazione

• Stadio del brivido e del freddo (da ½ a 2 ore): il pz lamenta brividi scuotenti e freddo intenso; le labbra sono cianotiche, vi è orripilazione, spesso coesistono cefalea e vomito; il polso è piccolo, PA diminuita; la temperatura corporea inizia a salire.
• Stadio del calore (da 2 a 7 ore): il pz non avverte più freddo, anzi una sensazione di benessere, malgrado la temperatura abbia raggiunto livelli elevati; il volto è arrossato, la cute asciutta, il polso pieno, PA differenziale aumentata; se la febbre raggiunge i 41°C non è raro il delirio.
• Stadio della sudorazione e della defervescenza: il corpo si copre di sudore così abbondante da impregnare la biancheria e le lenzuola, e in 2-3 ore la temperatura corporea si normalizza.

L'accesso recidiva in 3°,5° e 7° giornata e così via (febbre terzana benigna o maligna, rispettivamente da P. ovale e P. vivax o invece da P. falciparum) oppure in 4° e 7° giornata e così via (febbre quartana da P. malariae).

Il decorso spontaneo è favorevole. Dopo il periodo di febbre continua e qualche accesso parossistico a tipo febbre quartana o terzana, il pz diviene stabilmente apiretico. Successivamente egli mostrerà nuovi episodi di febbre francamente intermittente, che nel caso di infezione da P. falciparum si esauriranno nei 3-4 mesi successivi.

Forme cliniche particolari

Malaria cerebrale o malaria perniciosa. Quadro clinico che compare unicamente nelle forme da P. falciparum e in individui che non possiedono un'immunità specifica. Il meccanismo patogenetico consiste nell'estesa ostruzione del microcircolo da parte degli eritrociti parassitati e nella conseguente ostruzione tessutale. Viene osservata solo nella fase di prima invasione, quando il malato risulta completamente privo di difese immunitarie.

Nella sua forma più tipica, la perniciosa è dominata da obnubilamento del sensorio e quindi uno stato di come sempre più profondo. Sono possibili fasi di agitazione, convulsioni, alterazioni del tono muscolare e dei riflessi, interessamento meningeo (rigidità nucale con iperprotidorrachia e pleiocitosi liquorale). La febbre è molto elevata (39°-40°C e oltre), continua, intermittente o del tutto irregolare; la splenomegalia è raramente presente al contrario dell'epatomegalia; ittero ed anemia sono spesso evidenti. Frequentissima l'ipoglicemia specie nei bambini e donne gravide, acidosi metabolica, turbe gastroenteriche (diarrea ed emorragie per ipossia diffusa a tutto il distretto splancnico e CID), aumento azotemia e creatininemia (da ostruzione al microcircolo renale, da ipovolemia e apposizione di pigmenti malarici a livello tubulare).

L'evoluzione senza trattamento è sempre fatale nell'arco di qualche giorno per collasso periferico, shock ipovolemico, edema polmonare acuto e insufficienza renale.

Malarie nei bambini e nelle donne gravide. Nei bambini, spesso nella prima infanzia, le manifestazioni della malaria sono atipiche (convulsioni, diarrea profusa, calo ponderale, compromissione del sensorio fino a coma). Il decorso appare spesso improntanto a notevole gravità con exitus molto frequente. Anche nella gravida l'evoluzione risulta particolarmente impegnativa, causa spesso aborto o parto prematuro. Possibile la malaria congenita (quando la madre non è immune.

Malaria nei soggetti immuni e nei soggetti portatori di emoglobinopatie. I pz parzialmente immuni, che hanno soggiornato a lungo in zona di endemia, presentano sintomi frusti o appena accennati, come pure i portatori di trait falciforme; l'appartenenza al gruppo sanguigno Duffy-negativo si accompagna a resistenza all'infezione da P. vivax.

Complicanze

Rottura della milza. Assai rara, può verificarsi nell'infezione da qualsiasi specie di plasmodio, ma più frequente nel caso di P. falciparum; è caratteristica della fase acuta.

L'insufficienza renale acuta, anch'essa peculiare della fase di esordio della malattia da P. falciparum, consegue a: diminuzione del flusso renale plasmatico per ipotensione e disidratazione, emoglobinuria, turbe della microcircolazione renale. Sintomi principali sono oliguria e iperazotemia. La nefropatia quartana consta invece di una glomerulite cronica da deposizione di immunocomplessi.

La blackwater fever o emoglobinuria malarica si osserva nell'infezione da P. falciparum. Colpisce individui non immuni o semi-immuni. Su base immunoallergica, ha esordio brusco con bridivo intenso, dolore lombare e rialzo termico oltre 40°C. Prognosi seria; non trattata giunge all'exitus nel 30% dei casi.

La splenomegalia malarica iperreattiva è il risultato di un'abnorme reazione immunitaria dell'ospite all'infezione malarica.

Diagnosi. Si accerta la malaria mettendo in evidenza il parassita nel sangue periferico (striscio sottile colorato secondo May Grunwald-Giemsa o goccia spessa colorata con soluzione di Giemsa).

Il sangue per allestire i preparati dovrebbe essere prelevato all'inizio di un attacco febbrile.

Oltre all'esame emoscopico tradizionale sono disponibili metodi per l'accertamento diretto. Tra questi ricordiamo il ParaSight-F o il Malaria Pf che dimostrano, mediante una tecnica immunocromatografica, un antigene di P. falciparum, la cosiddetta HPR-2 (histidine-rich protein 2). Altro test è OptiMAL che evidenzia la lattico deidrogenasi prodotta dai plasmodi viventi.

L'accertamento indiretto mediante la ricerca di anticorpi specifici è utile per le indagini epidemiologiche, per il controllo dei donatori di sangue ma non trova applicazione per la diagnosi di malaria nel singolo caso.

Gli esami di laboratorio comuni dimostrano un'anemia normocromica normocitica con riduzione dell'aptoglobina. La conta piastrinica è diminuita soprattutto nel caso di P. falciparum. Il livello di antitrombina-III risulta diminuito anche nei casi non gravi.

Prognosi. Buona nelle forme da P. vivax, P.ovale e P. malariae. Nel caso di P. falciparum la prognosi è subordinata alla tempestività della diagnosi e alla terapia: buona nei casi non complicati, riservata negli altri.

Terapia. Tra i farmaci antimalarici, quelli che hanno azione schizontocida (agiscono cioè sulle forme eritrocitarie) sono la chinina, i 4-aminochinolinici (clorochina), gli antifolici (sulfamidici e sulfoni) e gli antifolinici (proguanil e pirimetamina). Gli unici attivi sulle forme epatiche preeritrocitarie sono gli 8-aminochinolinici (primachina).