Linfomi

Linfomi

sono neoplasie maligne caratt dalla proliferazione di cellule origina -rie del tessuto linfoide ovvero linfociti,istociti e i loro precursori e derivati

nb.nonostante il suffisso "oma" non esistono linfomi benigni percuì in un certo senso la loro nomenclatura è in un certo senso inappropriata .

nell'ampio gruppo di linfomi vi e una prima suddivisione in

linfoma di hodgkin (lh)

linfomi non hodgkin (lnh)

linfoma di hodgkin (lh)

e una proliferazione neoplastica maligna di cellule di reed-stenberg e delle sue varianti(cellule di hodgkin) in un background costituito da un numero variabile di piccoli linfociti,esosinofili,istociti,plasmacellule,neutrofili e fibroblasti

dalla definizione risulta che il linfoma di hodgkin si caratterizza per la presenza di A 1) cellule di reed-stenberg( cellule giganti neoplastiche)o

le sue varianti(cellule di hodglin)

A 2) background o fondo ,generalmente di aspetto granuloma-

toso,e maggiormente rappresentato rispetto alle cellule neo-

plastiche di cellule infiammatorie

di conseguenza la diagnosi di linfoma di hodgkin si fa attraverso biospia linfonodale la quale ha bisogno del ritrovamento come prova necessaria ma non sufficiente delle cellule di reed-stenberg o delle sue varianti; si tratta di una prova necessaria ma non sufficiente perche il ritrovamento di qte cellule in assenza del pattern di cellule infiammatorie non e sufficiente per fare diagnosi.(le cell rs sono state identificate anche nella mononucleosi infettiva,micosi fungoide e alcunicarcinomi solidi)

-il linfoma di hodgkin e molto meno freq rispetto ai linfomi non hodgking,

rapp 20% dei linfomi ma inportante in qto e uno dei linfomi maggiormente diagnosticati in eta giovane adulat (eta media alla diagnosi 32aa-fascia 15-40aa);c'e qsi sempre un secondo picco negli anziani;attualmente viene considerata curabile nella maggior parte dei casi

-colpisce maggiormente il sesso maschile ,rapp m/f=1,5/1 tranne che per un sottotipo (sclerosi nodulare) che e piu freq nel sesso femminile

dal punto di vista clinico la malattia esordisce el 90% dei casi coinvolgen do un unico linfonodo =cervicale (laterocervicale o sopraclaveare) nel 75% dei casi,ascellare nel 15% dei casi o inguinale nel 10% dei casi, che si presenta aumentato di volume o piu raramente in una catena linfonodale; diffondendo poi ai linfonodi anatomicamente contigui che sono

• insorgenza linfonodo sovraclaveare-diffusione linfonodi mediastinici, linofonodi ilo polmonare (e qdi parenchima polmonare)
• insorgenza linfonodo laterocervicale-diffusione linfonodi lombo aortici o linfonodi sottodiaframmatici
• insorgenza linfonodo ascellare-diffusione linfono di sopra e sotto -claveari o laterocervicali bassi omolaterali
• insorgenza linfonodi paraaortici-diffusione linfonodi ilo splenico(qdi parenchima splenico)

generalmente il paz si rivolge al medico per la persistenza di questa tumefa zione linfonodale o perche il linfonodo aumentato di volume e stato identificato come reperto occasionale ad un rx torace;ci sono pero alcuni casi in cui i linfonodi colpiti non sono quelli superficiali e qdi manca il reperto clinico di una tumefazine essendo presente una sintomatologia aspecifica -febbricola, sudorazione notturna,astenia,prurito (prognosi peggiore perche non tempestiva diagnosi)

in tutte le forme (sintomatiche o asintomatiche) puo verificarsi un interessa -mento epatico,splenico(e da cui midollo osseo) sotto forma di piccoli noduli tumorali irregolari di tessuto istologicamente simile al tessuto neoplastico primitivo causando un aumento di volume del viscere interessato (+spelno -megalia ,il fegato e aumentato in misura modesta)

dal punto di vista sintomatologico abbiamo percio 2 stadi

stadio a-manifestazioni sistemiche assenti

stadio b-manifestazioni sistemiche presenti(febbre>38° c per 3gg consecutivi,sudorazioni notturne,dimagrimento di almeno 10% del peso corporeo nei 6 mesi precedenti,prurito)

istologicamente distinguiamo

cellule di hodgkin -rapp solo 1-10% della cellularita totale del linfo nodo,sono cellule voluminose con abbondante citoplasma acidofilo che presenta un area piu chiara in corrispondenza dell'app.golgi,mono o binucleate con nucleo bi o multilobato ed ogni lobo del nucleo possiede un nucleolo che si colora il rosa/rosso (mentre normalmente i l nucleolo e blu perche piu basofilo del nucleo);a volte si reperta un alone perinucleare

cellule di reed-stenberg -si tratta di grandi cellule,binucleate o con nucleo bilobato(laddove ciascuna delle 2 meta sembra essere l'immagine speculare dell'altra),con ampi nucleoli simili ad inclusioni circondati da un alone chiaro che conferiscono un aspetto " ad occhio di civetta" e un citoplasma ampio amofilo

varianti delle cellule di reed-stenberg sono

cellule lacunari cellule con nucleo multilobato con piccoli lobi contenenti nucleoli poco proeminenti,citoplasma chiaro e alone perinucleare;nel tessuto fissato con formalina il citoplasma di tali cellule spesso si retrae dando origine all'aspetto di cellule circondate da uno spazio chiaro="lacune"

cellule mummificate cellule piccole di aspetto apoptotico (cromatina molto addensata)

background di cellule infiammatorie -cost da linfociti piccoli e rottondi (non attivati di numero variabile;tanti,pochi),eosinofili,istociti (talvolta con aspetto epiteliale),plasmacellule (di solito isolate),neutrofili(rari,+freq nei sintomatici) e fibroblasti (in quantita variabile)

il linfoma di hodgkin e viene suddiviso sec rye in 4 sottotipi

predominanza linfocitaria

cellularita mista

deplezione linfocitaria

scelrosi nodulare

predominanza linfocitaria(o paragranuloma nodulare)

e caratterizzato da una proliferazione nodulare(o diffusa) di piccoli linfociti,istociti e grosse cellule mononucleate con nuclei multilobati dette cellule l e h

Acellule rh- sono esteremamete difficili da trovare e di conseguenza la

loro presenza non e necessaria per la diagnosi

Acellule l e h -sono delle varianti che possiedono un nucleo delicato,

multilobato, soffiato che per il suo aspetto da alla cellule il nome di

"cellula a pop-corn" o "cellula a zampa di elefante".

Aaltre cellule (eosinofili,neutrofili e plasmacellule)sono scarse/assenti

Anecrosi e fibrosi e anch'essa scarsa

!!!!rapp 2-6% dei linfomi di hodgkin,colpendo prevalentemente il sesso maschile 35-40anni;la malattia esordisce con l'interessamento di un unico linfonodo talvolta preceduto da iperplasia displastica follicolare spesso con centri germinativi progressivamente trasformati ed ha un

decorso molto lento indipendentemente dal tipo di trattamento con ricadute(singole o multiple) nel corso di 10anni successivi alla terapia iniziale ;essiste possibilita di evoluzione verso un linfoma non hodgkin a grandi cellule di tipo b.

diag.diff si fa con linfomi non hodgkin e con un processo reattivo

cellularita mista

rapp la seconda variante piu comune del linfoma di hodgkin,anch'essa piu freq nel sesso maschile ed e caratterizzata dalla presenza assai numerosa delle cellule rs ,scarsi linfociti e un caratteristico infiltrato di cellule eterogenee- eosinofili, plasmacellule e istociti benigni;possono essere presenti piccole aree di necrosi e fibrosi ma non sono cosi rilevanti come nella deplazione linfocitaria

!!!!questa variante occcupa una posizione clinica intermedia tra predomi nanza linfocitaria e la deplazione linfocitaria laddove l'interessamento dei linfonodi e qsi sempre diffuso

deplezione linfocitaria

rapp la variante piu rara <5% del linfoma di hodgkin ,colpendo prevalen -temente in sesso maschile in eta avanzata ed e caratterizzata dalla scarsita delle cellule reattive=linfociti e da un relativa abbondanza di cellule rs e delle loro varianti polimorfe

puo presentarsi in 2 forme

fibrosi diffusa=>nella quale il linfonodo e ipocellulato e ampiamente sostituito da materiale proteinaceo fibrillare nel quele sono sparsi istociti pleomorfi,alcune cell rs tipiche ed atipiche ed alcuni linfociti

variante reticolare=>nella quale il linfonodo e piu cellulato rispetto alla variante precedente ed e cost da elementi molto anaplastici, grandi, pleomorfi che somigliano alle cell rs.;le tipiche cell rs sono invece poco riconoscibili

clinicamente la malattia si presenta gen una forma aggressiva con manifestazioni sistemiche e presenta un interessamento disseminato.

scelrosi nodulare

questa e la forma piu comune 40-70% della malattia di hodgkin,colpendo prevalentemente il sesso femminile (adolescenti e giovani adulte) distinguen -dosi dall varianti precedenti sia clinicamente che istologicamente ed essendo caratterizzata morfologicamente da 2 aspetti

la presenza di una particolare variante di cell rs-cellula lacunare

la presenza di bande di collagene che dividono il tessuto linfoide in noduli ben circoscritti

la fibrosi puo essere scarsa o abbondante e l'infiltrato cellulare puo mostrare proporzioni variabili di linfociti,eosinofili e cellule lacunari;le classiche cell rs sono rare

!!!!la malattia ha la tendenza di interessare i linfonodi cervicali bassi, sopraclavicolari e mediastinici;se diagnostica in uno stadio precoce ha prognosi favorevole

pattern immunoistochimico

• cd15 espresso nel 80% deicasi con distribuzione paranucleare, citoplasma tica e di membrana
• cd30 /ber-h2 espresso nel 90% dei casi
• cd20/l26 espresso nel 20-30% dei casi(e un marcatore  dei linfociti b)
• cd 45 rb/lca negativo
• cd 45 ro/uchl negativo      sono tutti e 3 marcatori dei linfociti t
• cd 43 /mt1 negativo            qto ci dice che la malattia di hosgkin non e

un linfoma perche non deriva dai linfociti ma

un istocitoma derivando dalle cell reticolo

endoteliali-istociti

linfomi non hodgkin (lnh)

sono proliferazioni neoplasticche maligne di cellule linfoidi o molto piu raramente istocitarie

le principali caratteristiche dei linfomi non hodgkin sono

o      marcato ingrossamento linfonodale ,spesso idolente

o      esordio localizzato(coinvolgimento di un solo linfonodo) o diffuso

o      possibile esordio anche dal tessuto linfoide associato alle mucose-malt o dalla cute(micosi fungoide)

o      prevalenza dei linfomi derivati dall cellule b

o      diagnosi attraverso biopsia linfonodale,esame istologico e immunoistochimico

la classificazione di qti linfomi e molto complessa e si basa su diversi criteri

o      morfologia cellulare(piccole cellule come i normali linfociti maturi o grandi cellule 5-6 volte piu grandi delle cell mature laddove la prevalenza di piccole cellule si ass a minor aggresivita della malattia mentre la prevalenza delle grande cellule ad una maggiore aggresivita)

o      immunofenotipo(linfomi derivati da cellule b -piu comune o da cellule t-piu raro)

o      modalita dicrescita e caratteristiche architetturali(follicolari-qdo le cellule sono aggregate in strutture simili ai follicoli linfatici,la prognosi in qto caso e migliore o diffusi qdo si osserva un tappeto omogeneo di cellule senza evidenza di aggregazione follicolare)

o      maturazione linfocitaria (linfocitici, linfoblastici, centrocitici, centroblastici, immunoblastici,plasmocitoidi,plasmacellulari)

1970-classificazione rappaport(si basa eclusivamente su criteri morfologici)

o      linfomi nodulari o follicolari

o      linfomi diffusi ( ben differnziati,poco differenziati,misti,istocitari)

nb.generalmente le forme nodulari hanno prognosi migliore

1974-classificazione kiel(si basa su criteri immunofenotipici)

o      linfomi a cellule b

Adi basso grado(sopravvivenza 5aa dall'esordio se non trattati)

1)linfoma linfocitico (si esaurisce a livello del linfonodo)

2)leucemia linfatica cronica-prolinfocitica-hairy

cell leukemia(a cellule capellute)

linfoma linfoplasmocitico

4)linfomi follicolari

(il prototipo e quello che insorge dai centri germinativi del linfonodo)

Adi alto grado(sopravvivenza pochi mesi/max 1aa se non trattati)

1)linfoma centroblastico

2)linfoma immunoblastico

3)linfoma anaplastico a grandi cellule

4) linfoma di burkitt

5) linfoma linfoblastico

o      linfomi a cellule t

Adi basso grado

1)linfoma linfocitico

2)leucemia linfatica cronica-prolinfocitica

3)micosi fungoide-sindrome di sezary

4)linfoma linfoepiteliale-sindrome di lenner

5)linfoma angioimmunoblastico

6)linfoma della zona t

Adi alto grado(maggior parte ass ad hiv)

1)linfoma linfoblastico

2)linfoma anaplastico

3)linfoma pleiomorfo a grandi cellule

4)linfoma immunoblastico

1996-real classification

seguendo criteri immunofenotipici e di localizzazione

o      linfomi a cellule b

a) che derivano dai precursori b

b) che derivano dalle cellule periferiche

o      linfomi a cellule t

a) che derivano dai precursori t

b) che derivano dalle cellule periferiche

seguendo criteri clinici

o      linfomi indolenti(sopravvivenza anni)

Aforme disseminate-leucemie

1)leucemia linfatica cronica b/t

2)mieloma multiplo

3)linfoma linfoplasmocitico

4)hairy cell leukemia

diagnosi esame del sangue-nr linfociti superiore e sono tutti linfociti maturi

Aforme nodali(all'esordio linfonodale che deriva dai centri germinativi)

1)linfoma follicolare

2)linfoma mantellare

Aforme extranodali

1)linfoma malt

2)micosi fungoide

o      linfomi aggressivi(sopravvivenza mesi)

1)linfoma diffuso a grandi cellule b

2)linfoma anaplastico a grandi cellule

3) linfoma t periferico (tipo nos)

4) linfoma t periferico (angioimmunoblastico ,angio-

centrico,intestinale)

o      linfomi alatmente aggressivi(sopravvivenza settimane)

linfoma di burkitt

linfoma linfoblastico b/t

linfoma t dell'adulto associato a hiv

se vogliamo semplificare possiamo considerare

linfomi indolenti come linfomi a basso grado

linfomi aggressivi e altamente aggressivi come linfomi ad alto grado

linfomi a basso grado

linfoma follicolare

o      classificazione rappaport-linfoma nodulare

o      classificazione kiel-centroblastico/centrocitico

o      working formulation-3 varianti prevalenza piccole cellule ,misto con piccole e grandi cellule ,prevalenza grandi cellule

e la forma piu comune di linfoma non hodgkin 50% che colpisce ugualmente entrambi i sessi ma gen in eta adulta 55aa

si tratta di una neoplasia a cellule b che riassume sia le caratteristiche architetturali che gli aspetti citologici del follicolo linfatico secondario (cioe stimolato/attivato)

clinicamente si presenta come linfoadenomegalia non dolorosa frequen temente multicentrica e talvolta con sintomatologia sistemica-spesso all'esordio la malattia e in stadio 2;nel10% dei casi esordio extraodulare e nel 40% dei casi coinvolgimento midollare

la storia naturale della malattia e piuttosto lunga (7-9aa) e durante gli anni si possono ottenere remissioni cliniche anche lunghi(1anno) ma la guarigione completa e molto rara;generalmente dopo 10aa con o senza terapia si va verso una forma diffusa a grandi cellule b di alto grado ed una volta che cio accede la sopravvivenza media e di 1 anno.

caratteristiche architetturali

la caratteristica principale e la presenza di numerosi follicoli fittamente stipati che pongono il problema di diagnosi differenziale con un processo reattivo

o      diffusa nodularita con scarsissima variazione di dimensioni e forma dei follicoli e tutti i centri germinativi sono uguali(e qto non accade nel linfonodo reattivo normale nel quale alcuni centri germinativi rispondono all'antigene e si ipertrofizzano altri no e rimangono piccoli,altri rispongono poco e aumentano di poco,non solo ma nel processi reattivi i follicoli occupano gen la zona corticale esterna)

o      i bordi dei follocoli sono poco definiti per la scarsa rappresentazione del mantello e della zona marginale(il centro germinativo e solitamente circondato di un mantello di linfociti-colorazione blu)

o      c'e un elevato numero di follicoli x campo microscopico(10x nei processi reattivi mai piu di 3-4),tutti clonati e qdi tutti uguali che comprimono le venule e le fibre reticolari interstiziali

o      frequente superamento della capsula con cellule linfoidi nel tessuto adiposo perilinfonodale e nel lume dei vasi (nel linfonodo reattivo il tessuto perinodale e intatto)

caratteristiche citologiche

sono composti da una commistione di elementi di piccole celule clivate (centrociti )e grandi cellule(centroblasti)

o      assenza della polarizzazione del follicolo come invece si osserva nelle forme reattive

o      assenza di macrofagi con corpi tingibili cioe con inclusioni citoplasma tiche dovute alla fagocitosi- detriti,pezzi di nuclei

o      presenza di elementi linfoidi neoplastici con nuclei a contorno irregolare o clivati ,cromatina compatta e nucleoli indistinti nella zona interfollicolare dove normalmente vi sono dei piccoli linfociti elemento meno evidente e di solito non rilevabile in condizioni normali)

con le tecniche di biologia molecolare si e dimostrato che le cellule neoplastiche presenti nel follicolo presentano nel 85% dei casi una traslocazione t(14,18)e immunoreagiscono per la proteina-blc-2; la proteina bcl-2 e una proteina situata nella membrana interna dei mitocondri che normalmente impedisce la morte programmata delle cellule b(apoptosi) pertanto qte cellule sono immortali;al contrario la proteina blc-2 non e espressa dai follicoli reattivi e per qto il linfonodo regredisce di volume qdo cessa la stimolazione

tutti i linfomi follicolari a testimonianza della loro origine dai linfociti b sono positivi per i markers immunofenotipici di qta classe cd10,cd19,cd20 e cd21.

linfoma linfocitico

rapp 4% dei linfomi non hodgkin e si presenta negli adulti 50-60 aa e anziani ed e l'unico linfoma a basso grado che non mostra architettura follicolare essendo cost da piccoli linfociti b morfologicamente simili a quelli che formano la zona mantellare dei follicoli dei linfonodi normali;nella maggior parte dei casi si associa ad una leucemia linfatica cronica e raramente e presente come forma circoscritta ai linfonodi;la linfoadenopatia e generalizzata e il midollo osseo e qsi sempre coinvolto (se si fa la biopsia del midollo troviamo linfociti di piccolo taglio -marcatori cd20,cd5)

la storia naturale della malattia e lunga e di solito i paz muoiono per cause non correlate alla malattia o per complicanze derivanti dal diffetto immunitario ; se il paz sopravvive per 5-7aa la malattia evolve(blastizza) vs un linfoma ad alto grado fenomeno conosciuto con il nome di sindrome di richter;la chemioterapia non e efficace

caratteristiche architetturali e citologiche

o      sovvertimento della struttura normale del linfonodo per la presenza di un infiltrato di piccoli linfociti (non ci sono follicoli) apparen temente non stimolati con elevato rapproto nucleo/citoplasma (colore viola scuro);se vasi ematici ripeini anch'essi di piccoli linfociti-leucemia

o      un infiltrato analogo si osserva nella milza e midollo osseo e potenzialmente puo trovarsi in qualsiasi organo soprattutto se il paziente e leucemico

o      le cellule neoplastiche sono positive per i markers b-cd19,cd20,cd 21 ma esprimono un antigene cd5 che generalmente e un marker dei linfociti t,la natura neoplastica ,vale a dire clonale delle cell b puo essere ultreriomente confermata dimostrando cle le immunoglobuline espresse mostrano restrizione ad un'unica catena leggera

linfoma linfoplasmocitico

rapp <4% dei linfomi non hodgkin e si presenta negli adulti 50-60 aa e anziani essendo molto simile al linfoma linfocitico dal quale di distingue per il fatto che una popolazione di piccoli linfociti si differenzia in plasmacellule o in cellule che somigliano alle plasmacellule (plasmo citoide);in molti casi e presente un quadro leucemico ma le forme isolate sono cmq piu freq rispetti al linfoma linfocitico.

un numero importante di paz presenta una sindrome da iperviscosita ematica che riflette la produzione di immunoglobuline da parte delle cellule neoplastiche prevalentemente igm(dimostrabili attraverso colorazione delle catene pesanti o con elettroforesi -picco monoclonale)-sindrome conosciuta come macroglobulinemia di waldenstrom(paz con elevato rischio di eventi trombotici)

da qto punto di vista assomiglia molto al mieloma;si puo dire che si tratta della stessa malattia ma a sede d'insorgenza diversa=>linfoma plasmocitico dal linfonodo (o anche dai tessuti molli) mentre mieloma dal midollo spinale;la differenza sta nella prognosi in qto il mieloma e una malattia grave ,disseminata che porta a morte in 4aa all'incirca mentre il linfoma plasmocitico e una malattia a prognosi buona considerando che l'intervento chirurgico con asportazione radicale del linfonodo/massa porta a remissione della malattia per lungo tempo (chemioterapia non da risultati nel senso che non porta alla guarigione)

caratteristiche architetturali e citologiche

o      non accentuato sovvertimento dell'archietuttura normale del linfonodo che si presenta cmq infiltrato da piccoli linfociti e un numero variabile di plasmacelluel fornite di un tipico nucleo eccentrico" a quadrante di orologio" e di abbondante citoplasma con evidente lacuna perinucleare

o      le plasmacellule spesso contengono inclusi immunoglobuliniche sotto forma di corpi di russel o piccole inclusioni "a pallino" di immunoglobu line apparentemente intranucleari o corpi di dutcher

linfomi ad alto grado

linfoma diffuso a grandi cellule b

(nb. si definiscono "grandi" quelle cellule che hanno un nucleo di taglia maggiore dei macrofagi)

e la forma piu comune di linfomi ad alto grado rapp 15-20% di tutti i linfomi,che si presenta gen. negli adulti sotto forma di linfoadenopatia regionale anche se spesso c'e coinvolgimento splenico e del midollo osseo; raro invece conivolgimento del sangue periferico;tipicamente di formano pachetti linfonodali con superamento delle capsule ed invasione del tessuto adiaposo adiacente

si distinguono forme primitive e forme secondarie (evoluzione di un linfoma linfocitico,linfoplasmocitico)

le cellule neoplastiche immunoreagiscono con la proteina blc-2

la kiel classification distingue 2 tipi linfoma immunoblastico e linfoma centroblastico mentre la real classification visto il loro comportamento clinico identico(prognosi pessima) gli ha riuniti sotto il nome di linfoma a grandi cellule b

a)linfoma immunoblastico

il termine "immunoblastico" descrive una cellula di grandi dimensioni con abbondante citoplasma e un grosso nucleo prominente e spesso centrale e piu nucleoli (da 2 a 5) che infiltra il linfonodo e sovverte complettamente la sua architettura;l'immunoistochimica conferma l'origina b cellulare

b)linfoma centroblastico

sovvertimento della struttura normale del linfonodo per la presenza di un infiltrato diffuso di grossi blasti con nuclei voluminosi di grossa taglia e nucleoli(2-5) adesi alla membrana nucleare;talvolta la cellularita non e cosi omogenea e vi e un marcato pleiomorfismo nel quale si riconoscono cellule grandi bizzare o multinucleate mettendo problemi di diag diff con linfoma di hodgkin ;l'immunoistochimica conferma l'origina b cellulare

in questa categoria rientra anche un linfoma un po particolare -linfoma primitivo a grandi cellule del mediastino che ha un origine timica qdi a localizzazione nel mediastino anteriore anche perche la massa neoplastica tende a invadere in grasso mediastinico.

• possibile presenza di hassan body
• spesso sclerosi (qto mette problemi di diagnosi perche il prelievo bioptico puo cadere su una zona di sclerosi)
• cd20+,cd79 a +,cd 5-,cd 10-

stadiazzione linfomi-stadiazzione di ann arbor

(modificazione di costwolds)

stadio 1 interessamento di un singolo linfonodo o un

singolo organo extralinfatico

o      a) in assenza di sintomi sistemici

o      b) in presenza di sintomi sistemici(raro)

stadio 2-interessamento di 2 o piu linfonodi posti dallo

stesso versante del diaframma o interessamento

limitato ai organi extralinfatici contigui

o      a) in assenza di sintomi sistemici

o      b) in presenza di sintomi sistemici(raro)

stadio 3-interessamento dei linfonodi su entrambi lati del

diaframma e/o della milza e/o di organi extralin-

fatici contigui

o      a) in assenza di sintomi sistemici(raro)

o      b) in presenza di sintomi sistemici(comune)

stadio 4-interessamento diffuso di uno o piu organi extra-

linfatici con o senza interessamento linfatico

o      a) in assenza di sintomi sistemici(raro)

o      b) in presenza di sintomi sistemici(comune)

strumenti indispensabili per la stadiazione dei linfomi

o      biopsia diagnostica del linfonodo

o      biopsia ossea bilaterale

o      ecografia e biopsia di altri organi extralinfatici sospetti (fegato, milza)

o      rx torace

o      storia anamnestica,esame clinico e esami di laboratorio

o      scintigrafia(per quantificare la massa neoplastica presente prima e dopo terapia)

o      linfagiografia

o      tac addome/pelvi

o      laparotomia stadiativa(raramente,permette di visualizzare direttamente i linfonodi intraaddominali)