L'accrescimento del bambino

L'ACCRESCIMENTO DEL BAMBINO

Accrescimento

L'accrescimento fa riferimento a quel complesso di eventi che, dal concepimento fino all'età adulta, concorre alla formazione dell'individuo.

Esso, sia in termini di moltiplicazione cellulare che differenziazione, non avviene in maniera omogenea ed uniforme, ma è maggiore per alcuni distretti rispetto ad altri, in relazione al tempo. La testa ad esempio che nel lattante rappresenta un quarto del corpo, diviene nell'adulto pari ad un ottavo. Le gambe invece passano da tre ottavi a un mezzo. L'accrescimento comporta anche un cambiamento nella composizione chimica dell'organismo: basti pensare che si passa dall'80% di contenuto idrico al 60% ed i lipidi che passano dall'11 al 24%.

Le fasi in cui si suddivide la crescita sono essenzialmente quattro:

Prenatale;

Infanzia;

Fanciullezza;

Pubertà.

Come abbiamo già detto precedentemente, lo sviluppo avviene in maniera eterogenea a seconda del distretto e del tempo:

la componente linfoide del nostro organismo, ad esempio, tende ad essere più rappresentata nella prima fase della vita, il che giustifica il fatto che l'ipertrofia adenoidea del bambino regredisce con la crescita;

il cervello ha un rapido accrescimento nei primissimi tempi e poi tende ad avere un plateau, ecco perché nei primi periodi i bambini hanno la dimensione cranica particolarmente rappresentata rispetto al resto del corpo;

i genitali si accrescono più tardivamente, ossia in pubertà.

Quello che segue è il grafico di Scammon e sintetizza in veste grafica quanto indicato.

L'accrescimento è regolato da due ordini di fattori: fattori endogeni ed esogeni.

Tra quelli esogeni troviamo la nutrizione, le condizioni socioeconomiche, l'esercizio fisico, il clima, le condizioni psicologiche, le malattie. Infatti è stato accertato che una dieta ricca di proteine, vitamine ed ipercalorica porta ad un accrescimento maggiore, mentre tutte quelle sindromi da malassorbimento o una dieta carente, possono provocare ritardi o arresti di crescita. È stato studiato inoltre che le famiglie meno abbienti presentano figli con scarso sviluppo; non da ultimo, il migliorare delle condizioni socio-economiche italiane, ha accompagnato di pari passo un aumento della statura media. I fattori psichici sono fortemente correlati nell'accrescimento staturale, tant'è che, nelle carenze di affetto materno vi è la cosiddetta maternal deprivation sindrome che spesso si accompagna a turbe psichiche.

Tra i fattori endogeni ritroviamo i fattori genetici e quelli ormonali. Tra i genetici vediamo correlazioni razziali (i pigmei sono più bassi) ed alcune sindromi come la Klinefelter correlate ad alta statura. I fattori ormonali invece riguardano produzione e rilascio di GH, le somatomedine, gli ormoni tiroidei, l'insulina (che in caso di un eccesso in gestazione, produce la macrosomia fetale) ed il testosterone agisce sullo sviluppo muscolare e sulla maturazione scheletrica.

La crescita prenatale: Rappresenta il periodo di massimo accrescimento staturo-ponderale. In questa fase tutto l'organismo tende a crescere sotto il controllo di fattori endogeni ed esogeni. Tra i fattori endogeni ritroviamo fattori genetici, ormonali (es. l'ormone della crescita, IGF-1, l'insulina, gli ormoni tiroidei, quelli sessuali etc.). I fattori esogeni sono invece quelle condizioni che provocano alterazioni tra gli scambi placentari, (es. malattie della mamma a livello della placenta, processi infettivi come la rosolia che provoca scarso accrescimento del feto). Infine, la dimensione del neonato alla nascita dipende anche dalle dimensioni dei genitori: da mamme piccole non possiamo aspettarci bambini molto grandi, anche se occasionalmente succede.

La crescita post-natale: Prevede anch'essa il coinvolgimento di fattori endogeni e fattori esogeni. Tra i fattori endogeni ricordiamo: la statura familiare; l'età della pubertà dei genitori, se questa è stata ritardata nel tempo, anche il bambino può avere eventualmente un ritardo nella comparsa della pubertà e della crescita; e fattori ormonali. Tra i fattori esogeni troviamo: l'alimentazione, i bambini malnutriti sono piccoli; condizioni socio-economiche, i bambini più ricchi sono più piccoli ed obesi, avendo preferito cibi grassi e con alto contenuto di carboidrati anziché proteine; l'ambiente familiare è altrettanto importante come fattore affettivo perché bambini mal accuditi presentano deficit di crescita ma, se vengono trasferiti in un ambiente più favorevole, vanno incontro ad una crescita di recupero.

I principali parametri auxologici da considerare per misurare un bambino sono:

statura (per neonato la lunghezza);

peso;

circonferenza cranica.

La statura si misura con lo statimetro: I piedi vanno tenuti ben adesi al suolo (al bambino va chiesto di non alzare i talloni) con i malleoli che si toccano e le punte divaricate. Il bacino e la spina dorsale devono essere fisiologicamente diritti, non rigidi e, per adiuvare questa posizione, il paziente deve fare un'inspirazione profonda. Le spalle devono essere rilasciate ma normalmente diritte, il collo iperesteso facendo una moderata pressione verso l'alto sui processi mastoidei. La testa deve essere nel piano orizzontale con la tavola dello statimetro ben appoggiata sul capo e gli occhi diritti con lo sguardo in avanti.

In mancanza dello statimetro, in maniera più artigianale si può usare una squadretta o un libro accanto ad un metro. Altri apparecchi misurano la lunghezza dei bambini: ovviamente per una misura accurata il bimbo deve essere mantenuto.

Esiste un errore di misura abbastanza frequente, pertanto è necessario fare la media delle differenze di venti misure in doppio. Se vogliamo seguire nel tempo un bambino e valutare l'incremento staturale, questo incremento è attendibile se l'errore delle medie è un terzo del valore da noi misurato. Ad esempio se ci aspettiamo che un bambino cresca di 6 cm, il nostro errore non dev'essere maggiore di 2 cm (2 è infatti un terzo di 6), infatti un errore superiore a 2 cm inficerebbe il dato di crescita registrato. Se abbiamo un errore medio di 1 cm, inoltre, non possiamo misurare bambini in un arco di tempo inferiore a 6 mesi perché un bambino cresce di circa 3 cm ogni sei mesi (ed il nostro errore, 1 cm, è proprio un terzo della crescita dai noi attesa). Da qui ne deduciamo ovviamente che in un anno l'aspettativa di crescita è di circa 6 cm.

In media un bambino alla nascita misura 51 cm, il 1° anno aumenta di 24 cm, il 2° anno aumenta di 11 cm, il 3° anno aumenta di 8 cm, il 4° anno aumenta di 7 cm. All'età di 21 mesi per la femmina e di 24 mesi per il maschio viene raggiunto il 50% della statura adulta.

Ciò ci fa comprendere che la crescita è più importante i primi anni. La curva di crescita di un bambino avrà un'inclinazione più verticale all'inizio e poi gradualmente acquisirà un plateau.

Per quanto riguarda il peso, all'età di 5-6 mesi si assiste ad un raddoppiamento del peso alla nascita; all'età di un anno è triplicato, a due anni viene quadruplicato.

La circonferenza cranica ha un incremento rapido, di 12 cm, il primo anno, poi di 2-3 cm nel secondo anno, poi 1 cm il terzo e 0,2 - 0,4 cm negli anni successivi. Inizialmente testa e torace sono maggiormente rappresentati, poi pian piano gli arti crescono sempre più e la testa, di conseguenza, diventa più proporzionata all'intero corpo.

Dall'età di 5 anni fino alla pubertà, l'incremento staturale è di circa 5-6 cm l'anno, per poi rallentare ulteriormente subito prima dell'inizio della pubertà. L'incremento ponderale invece varia tra 1.700 e 2.800 gr/anno.

Durante la pubertà si verifica un rapido incremento staturale, definito SPURT puberale che in media rappresenta 30 cm per il maschio e 20 cm per la femmina. Questo allungamento è dovuto ad un mix di ormoni corticosurrelanici, androgeni ecc

Il Compito del Pediatra: è sapere se il bambino sta crescendo secondo quanto atteso o in maniera patologica. Per questo ci sono i percentili. Esistono percentili della statura e del peso per maschi e femmine da due a 20 anni, mentre invece ci vogliono curve a parte per i primi 2 anni.

In genere tutti i pazienti si dispongono tra il 5° ed il 95° percentile. Al di sopra ci sono gli obesi, al di sotto ci sono i distrofici, ossia i troppo magri. Lo stesso è per l'altezza. I pazienti al di sopra del 95° percentile sono giganti, quelli al di sotto del 5° sono nani o bambini corti. A noi interessa molto di più il rapporto peso/altezza, il peso di per se non è indicativo perché una persona può essere al contempo molto pesante e molto alta ed essere quindi normale. Il rapporto peso/altezza si ricava plottando (in tabella) la statura contro il peso.

L'incremento staturale del ragazzino fino alla pubertà è circa 6 cm per anno. Questo è un dato importante per valutare se un bambino sta crescendo o meno. Questa velocità viene detta velocità di crescita, ovvero di quanti cm in un anno cresce un soggetto. Per ottenerla sono necessarie almeno 2 misurazioni distanziate nel tempo. Anche la velocità di crescita deve essere confrontata con specifiche tabelle che riportano velocità di crescita ritenute normali per età e sesso.

Curva fisiologica della Velocità di Crescita nel tempo: la crescita è molto rapida fino a poco prima della pubertà, poi si ha una caratteristica deflessione della curva di crescita e, subito dopo, abbiamo il picco dello scatto puberale che rappresenta la massima velocità di crescita e, cronologicamente, avviene leggermente prima nelle femmine rispetto ai maschi. Infine, a partire dal momento in cui si ha l'ossificazione delle cartilagini di allungamento, si osserva un plateau.

Per conoscere la variabilità nella popolazione di un parametro auxologico sono necessarie numerose misurazioni eseguite in soggetti sani di uno stesso gruppo etnico: ciò permette di creare i valori normali di riferimento. I parametri auxologici all'interno di una gamma di valori hanno una distribuzione di tipo gaussiana, la classica curva a campana. La maggior parte dei valori si situa nella parte centrale della curva, la media. La curva può essere divisa in percentili, in questo caso il 50° percentile rappresenta un valore al di sopra e al di sotto del quale si collocano il 50% dei soggetti misurati. Se un paziente si colloca al 50° percentile, in media, ci sarà un 50% di soggetti più grossi di lui ed un 50% di soggetti più piccoli. In realtà alcune curve presentano valori di riferimento compresi tra il 3° ed il 97° percentile anziché il 5° ed il 95°. Essere al terzo percentile significa che in media il 97% dei soggetti sarà più alto (se consideriamo la statura) ed un 3% sarà più basso.

Analogamente a quanto abbiamo detto poco sopra, il 25° percentile indica un valore al di sotto del quale si trovano il 25% dei soggetti ed al di sopra del quale troviamo il 75% dei soggetti. Perché questi percentili sono così importanti?

Innanzitutto i percentili ci danno un'idea di "normalità":

Tra il 25° ed il 75°: siamo di fronte ad un valore Normale - Medio;

Tra il 10° ed il 25°: Normale - Basso;

Tra il 75° ed il 97°: Normale - Alto;

Tra il 3° ed il 10°: Normale - da sorvegliare;

Inferiore al 3°: A rischio - da sorvegliare.

Quando esaminiamo un paziente al di sotto del 3° percentile o al di sopra del 97°, è probabile che ci sia un problema. Le curve dei percentili sono come binari su cui il soggetto si mantiene. Il problema sorge quando questo soggetto, improvvisamente, cambia binario.

Va indagata sempre l'anamnesi. Un bambino che si trova al 25° percentile con velocità di crescita normale, avrà un'altezza medio-bassa; se il bambino sta sul 50° con velocità di crescita normale, avrà un'altezza media. Al 10° è ancora tutto normale ma è da sorvegliare. Un paziente al 3° percentile è a rischio e da indagare, quale che sia la sua velocità di crescita.

Il peso va valutato sia in riferimento ai pesi normali sia alla statura, ossia in rapporto peso/altezza. Al di sopra del 95° percentile parliamo di obesità, al di sotto del 5°, distrofia o malnutrizione. Oltre al rapporto peso/altezza, oggi si parla di BMI dato dal rapporto tra peso (in kg) e quadrato dell'altezza (in metri al quadrato). Il BMI normale dell'adulto è compreso tra 18,5 e 25. Al di sotto di 18,5 si ha sottopeso, tra 25 e 29,9 si ha sovrappeso, al di sopra di 30 vi è l'obesità di I, II e III grado. Questo parametro viene ulteriormente correlato con la circonferenza vita, la quale è direttamente proporzionale al rischio di sindrome metabolica.

Esistono dei percentili di BMI in età pediatrica. Quando il BMI è compreso tra l'85° ed il 95° percentile, il soggetto e sovrappeso. Quando il BMI è al di sopra del 95° percentile parliamo di obesità. Non esiste differenza, come nell'adulto, di obesità di I, II e III grado. Sottolineamo che il BMI ha valenza nel ragazzo dai 18 anni in su. Al di sotto dei 18 anni il BMI va plottato sui grafici in base ai percentili. Per un bambino di 8 anni è normale un BMI tra 14 e 18. Al di sotto abbiamo sottopeso, al di sopra di 18 è sovrappeso e poi obeso.

C'è ancora confusione per quanto riguarda i termini sovrappeso ed obeso: un paziente obeso è anche sovrappeso. Viceversa non è vero.

Un bambino molto piccolo in genere non va messo a dieta; successivamente si implementano le esclusioni di alimenti ipercalorici e si aumenta l'attività fisica.

La circonferenza cranica è un indice di crescita encefalica: spesso microcrania è indice di microcefalia. Per valutare l'altezza attesa di un soggetto è possibile utilizzare delle formule matematiche orientative molto valide. Questa formula però non tiene conto del salto generazionale (in cui la dieta dei genitori era diversa e così via), infatti i ragazzi diventano sempre più alti. Una cosa MOLTO importante è: NON confondere l'altezza attesa con l'altezza prevedibile. Quest'ultima infatti è l'altezza che ci si aspetta valutando anche l'età ossea del bambino mediante il metodo di Baylei e Pinneau che prevede l'utilizzo di apposite tabelle e mediante l'atlante osseo di Greulich e Pyle (cui i radiologi si rifanno). Il problema è che questo metodo va bene fino a 7 anni. Vi è anche un altro metodo indicato come Tanner e Whitehouse (TW2) che si basa sulla seguente equazione:

dove H è l'altezza del soggetto, Ec l'età cronologica, Eo quella ossea (calcolata non con Greulich Pyle, ma con il metodo R.U.S. ovvero Radio, Ulna e Short Bones) mentre Ka, Kb, Kc e Kd sono costanti che si ricavano da apposite tabelle. Insomma questo metodo è decisamente più complesso, ma può essere utilizzato dai 4 anni in su.

Sono possibili dei cambi di fascia (dei percentili) tra il 6°ed il 12° mese di vita, tra gli 8 e i 12 anni per le femmine e tra i 10 ed i 13 anni nei maschi, periodi corrispondenti alla pubertà. Altri indici valutabili sono lo SPAM, cioè l'apertura delle braccia, il rapporto tra misura del segmento superiore ed inferiore, altezza seduto ed altezza totale. Ad esempio i nani acondroplasici hanno arti piccoli, i Klinefelter hanno arti molto lunghi.

Valutazione della Crescita: Nel valutare la crescita di un individuo è importante fare riferimento alla sua maturazione biologica ed il parametro principale è la maturazione ossea, visibile mediante la radiografia del piede sinistro nel primo anno di vita (purtroppo non tanto fedele) e successivamente il polso e la mano sinistra. Il grado di maturazione dei vari nuclei ossei va a confrontarsi con tabelle di riferimento (lo fa il radiologo) in base ai nuclei di ossificazione.

Altri parametri da considerare sono l'età staturale e l'età cronologica. In particolare l'età staturale è l'età anagrafica in cui l'altezza di un soggetto corrisponde al 50° centile.

Dentizione: La dentizione è un processo che altrettanto andrebbe considerato, sebbene sia abbastanza indipendente dal quadro generale dello sviluppo osseo e ben di rado le due cose sono collegate. Ricordiamo che gli incisivi sono i primi a comparire, entro 6-12 mesi. I primi molari compaiono tra i 12 ed i 18 mesi, seguono i canini tra 18 e 24 e poi i secondi molari tra i 24 e i 30 mesi. In caso di ritardo di eruzione è possibile ipotizzare ipovitaminosi.

L'agenesia è molto rara, così come la dentizione prematura. In ogni caso, l'eruzione dentaria si accompagna a flogosi gengivale accompagnata all'occorrenza da diarrea e lieve febbricola.

Diagnosi Differenziale

Soggetto con età cronologica, ossea e staturale uguali: il soggetto è normale;

Soggetto con età cronologica di 10 anni; età ossea minore (es. 8 anni); età staturale uguale a quella ossea (8 anni):

se la velocità di crescita è normale, forse il bambino ha un ritardo costituzionale di sviluppo, in quanto è corto, ma ha un'età ossea piccola, quindi con potenziale di crescita che probabilmente si normalizzerà in pubertà. In genere i genitori di questi bambini hanno avuto pubertà tardiva;

Se la velocità di crescita è patologica, abbiamo qualche problema;

Soggetto con età cronologica di 10 anni; età ossea di 10 anni; età staturale inferiore a 10 anni (bambino corto):

se la velocità di crescita è normale abbiamo una bassa statura familiare;

se è patologica, molto probabilmente ci troviamo di fronte ad una malattia genetica;

Soggetto con età ossea uguale all'età cronologica; l'età staturale è maggiore: sarà un paziente alto;

Soggetto con età cronologica minore di quella ossea; età staturale uguale a quella ossea: probabilmente ci troviamo di fronte ad un paziente obeso;

Soggetto con età cronologica minore di quella ossea; età staturale uguale o inferiore di quella ossea: paziente alto, ma che ha già una maturazione dei nuclei di ossificazione. Se ha anche una velocità di crescita aumentata ci troviamo di fronte ad una pubertà precoce o ad una sindrome adrenogenitale;

Soggetto con età cronologica maggiore di quella ossea, la quale a sua volta è maggiore di quella staturale: il bambino cresce poco ed è probabile che abbia ipotiroidismo; ha una ritardata età ossea ed è oltremodo basso. La bassa statura è armonica.

Bassa Statura: Eziologia

Bassa statura genetica o familiare: include la bassa statura familiare di cui è sinonimo, ma anche la trisomia genetica 21, la sindrome di Turner XO, acondroplasia e congeneri;

Ritardo di crescita intrauterino, un bambino cresciuto poco da feto, in genere cresce poco anche una volta partorito, ma alle volte può recuperare. Il ritardo di crescita intrauterino è un disturbo raro. Da un punto di vista epidemiologico, il 3% dei neonati nasce piccoli per l'età gestazionale. In genere questi bambini tendono a normalizzarsi entro i primi 2 anni di vita. Solo il 5% di questi bambini resta basso;

Ritardo di crescita di pubertà: hanno anche ritardo di crescita ossea e la pubertà è avvenuta in ritardo anche in uno o entrambi i genitori;

Malattie sistemiche: comprendono anche i disturbi affettivi, anemie, disturbi epatici, gastrointestinali, endocrini, cardiaci, polmonari, renali. Tra quelle endocrine ricordiamo il deficit di GH isolato, ipopituitarismo, IGF-1, ipotiroidismo, rachitismo, pseudoiperparatiroidismo, ipocorticosurrenalismo;

Farmaci: glucocorticoidi per terapia cronica, chemioterapia.

Bassa Statura: Approccio clinico

Quando vediamo un bambino basso dobbiamo raccogliere la storia e buona parte del lavoro sarà fatto: anamnesi personale (peso e lunghezza alla nascita, ricostruzione della curva di crescita), anamnesi farmacologica, anamnesi patologica remota (problemi cardiaci, renali, problemi affettivi), anamnesi familiare (altezza e tempi di maturazione dei genitori), esame obiettivo, rapporto peso/altezza.

È importante stimare l'età ossea (durante il primo anno di vita, ginocchio e piede; dopo il primo anno di vita, polso e mano sinistra) e la velocità di crescita con due misurazioni a distanza di 4-6 mesi.

All'ispezione: valutare l'aspetto generale, se è normale bisogna verificare quanto scritto prima. Se l'aspetto generale è anormale si devono sospettare patologie dismorfiche (acrondroplasia, ipocondroplasia), misurare

tronco ed assi e chiedere consulenza genetica.

Un bambino di bassa statura, aspetto normale ed età ossea corrispondente, con genitori bassi, molto probabilmente è affetto da bassa statura familiare. Se l'età ossea è ritardata, dobbiamo pensare ad anomalie di sviluppo e crescita. Se il paziente ha velocità di crescita patologica è necessario pensare ad una patologia genetica.

Ovviamente, se il bimbo ha anche una malattia sistemica, è molto probabile che la bassa statura sia secondaria alla patologia in questione. Se il paziente è magro, è possibile che non vi siano cause endocrine, pertanto bisogna effettuare l'esame neurologico, l'esame gastro-enterologico, sospettare malattie epatiche, emopatie, malattie metaboliche, renali ecc..Se è obeso possiamo avere deficit di GH, ipopituitarismo, Cushing, pseudoiperparatiroidismo.

È molto importante individuare un problema specifico (es. cardiologico, nefrologico) per avviare il paziente all'opportuno iter terapeutico. In alternativa dobbiamo fare esami di screening per escludere questi problemi: VES - PCR, esame emocromocitometrico per verificare eventuali anemie o infezioni, creatininemia e azotemia per il rene, equilibrio acido/base per il rene (alcune forme di acidosi, quelle tubulari, sono responsabili di scarsa crescita. Si ritrovano in aminoacidopatie come le tirosinemie), esame delle urine, calcio e fosforo per rachitismo, transaminasi, quadro elettroforetico, anticorpi antitransglutaminasi e antiendomisio (nonché gli LC1) per la celiachia, ormoni tiroidei.

Altri esami sono: ormoni corticosurrenalici, LH e FSH in adolescenza, ecografia alla pelvi e cariotipo per ermafroditismo vero e falso, in particolare nella S. di Turner, GH, Rx del cranio, fondo oculare per tumori cerebrali come quelli ipotalamici.

In soggetti con sospetto deficit di GH è necessario effettuare il relativo test con l'arginina, che andrebbe fatto al tempo zero, al mattino in più misurazioni. È indicato quando:

c'è un ritardo di crescita severo o moderato tra 2-3 deviazioni standard;

se c'è un severo rallentamento di crescita al di sotto del 5° percentile;

se vi sono condizioni predisponenti ad alterazioni della crescita (es. irradiazioni craniche per cause oncologiche);

se vi sono altre evidenti disfunzioni ipofisarie (come micropene, ipoglicemia ecc.).

Terapia sostitutiva con GH, indicazioni: Il GH va somministrato in presenza di un suo deficit: Sindrome di Turner (le bambine hanno potenziale di crescita e quindi il GH deve essere somministrato), insufficienza renale cronica e sindrome di Prader-Willi.

Il GH nell'adulto provoca aumento della massa grassa, diminuzione di massa muscolare, forza muscolare, attività cardiaca, mineralizzazione ossea. È sconsigliabile l'uso di GH se non è indispensabile.

Nanismo ipofisario

Si intende per nanismo ipofisario una crescita abnormemente lenta e una statura bassa con proporzioni normali dovuta a ipofunzione dell'ipofisi anteriore. Il deficit di GH, in tutte le sue forme eziologiche, ha un prevalenza tra 1:4.000 e 1:10.000 nuovi nati; tra i soggetti iposomici 1:200.

Patogenesi: l'ormone della crescita è sintetizzato nell'ipofisi anteriore; la sintesi e il rilascio sono stimolati da fattori endocrini (GHRH, ghrelina, catecolamine, dopamina, acetilcolina, serotonina, istamina, oppioidi, glucagone, ormoni tiroidei, testosterone, estrogeni, leptina) e fisiologici (sonno, cibo, attività fisica, stress).

La maggior parte del GH circola libero ma il 40% of GH è legato a binding proteins (GHBP) che sono identiche al domain extracellulare del GHR. Il signaling del GH richiede la dimerizzazione di due recettori del GH (GHR); la principale azione biologica del GH è quella di indurre la sintesi dell' insulin-like growth factor (IGF-I) che avviene essenzialmente nel fegato: questo ormone a livello dell'osso stimola la sintesi di aggrecano, collagene di tipo VI e IX, proteine di legame e la proliferazione cellulare; a livello di altri organi o tessuti stimola la sintesi proteica, la sintesi di DNA e RNA, l'aumento del numero e della dimensione cellulare.

Diagnosi

altezza inferiore di almeno 3ds e velocità di crescita annua <1ds per almeno 6 mesi;

□ velocità di crescita/anno inferiore a 2ds o a 1,5ds dopo 2 anni consecutivi, anche in assenza di bassa statura;

malformazione ipotalamo-ipofisaria o deficit ipofisari multipli associati a deficit di GH.

Il sospetto diagnostico si conferma con uno dei tre seguenti test:

picco di GH <10 ng/mL in due test provocativi (deficit severo se <4, parziale se 4-10);

<20 ng/mL in un test con GHRH + arginina o piridostigmina;

secrezione spontanea media di GH nelle 24 ore o nelle 12 notturne <3 ng/mL in presenza di normale risposta ai test e livelli di IGF-1 <2ds.

Eziologia: la causa del deficit di GH nel bambino è idiopatica nel 70%, organica nel 20% e genetica (non nota) nel 10%: il gene del GH fa parte di un cluster di 5 geni in 17q23.

Terapia: il GH sintetico, ottenuto mediante la tecnica del DNA ricombinante, è indicato per tutti i bambini con bassa statura in cui è stato evidenziato un deficit di GH.

Il dosaggio generalmente va da 0,03 a 0,05 mg/kg/die SC. Con la terapia, la velocità di crescita in altezza spesso aumenta a 10-12 cm/anno durante il primo anno e, anche se successivamente l'incremento è più lento, si mantiene al di sopra dei valori pre-trattamento. La terapia viene continuata fino a che non si raggiunge un'altezza accettabile o la velocità di crescita non scende al di sotto di 2,5 cm/anno.

Gli effetti collaterali della terapia con GH sono pochi, ma comprendono pseudotumor cerebri (ipertensione endocranica idiopatica), epifisiolisi femorale, leucemia, insulinoresistenza, rischio di recidiva di eventuali tumori del SNC, ipotiroidismo, ginecomastia e scoliosi.

Deficit combinato

I deficit degli ormoni dell'ipofisi anteriore di origine genetica, noti anche come deficit combinato degli ormoni ipofisari (CPHD), sono caratterizzati dall'associazione tra i difetti di diversi ormoni dell'ipofisi anteriore: somatotropo (GH), tireotropo (TSH), prolattina (PRL), corticotropo (ACTH), gonadotropo (LH e FSH).

La sintomatologia dipende dall'ormone coinvolto, dall'età di insorgenza e dall'entità del deficit di ciascun ormone. In assenza di terapia, i sintomi principali comprendono il ritardo di crescita, che esita nel nanismo (in caso di deficit di GH), ritardo psicomotorio (in caso di deficit di TSH), ritardata o mancata pubertà (in caso di deficit di gonadotropine). È nella maggior parte dei casi idiopatico o secondario a tumori o a complicanze conseguenti ad un intervento chirurgico o ad una irradiazione.

Sono noti anche casi congeniti che, in generale, vengono diagnosticati durante l'infanzia, e che originano da alterazioni genetiche associate ad un alterato sviluppo dell'ipofisi quali ad esempio mutazioni nei geni dei fattori di trascrizione coinvolti nelle prime tappe dello sviluppo ipofisario e si associano a vari fenotipi. La proteina POU1F1, precedentemente nominata PIT-1, contiene un dominio POU necessario per la differenziazione terminale delle cellule somatotrope, lattotrope e tireotrope. Nell'uomo, sono state riscontrate 16 diverse mutazioni autosomiche recessive o dominanti nel gene POU1F1 responsabili del deficit di GH, PRL e TSH. L'ipofisi può essere ipoplasica o normale, in assenza della sindrome da interruzione del peduncolo ipofisario.

Nell'uomo, sono state riscontrate almeno 12 diverse mutazioni recessive nel gene PROP1 in 50 famiglie con deficit ormonale dell'ipofisi. Tutti questi pazienti presentavano deficit di GH, PRL, e TSH, ipogonadismo ipogonadotropo e alcuni anche deficit dell'ormone corticotropo.

L'ipofisi era ipoplasica, normale o iperplasica con conseguente involuzione. Sono state descritte mutazioni recessive nel gene LHX3 in 4 pazienti appartenenti a due famiglie consanguinee. Due pazienti presentavano lo stesso fenotipo: deficit di GH, PRL e TSH associato a irrigidimento della colonna cervicale con conseguente limitazione dei movimenti di rotazione della testa. E' stata identificata una mutazione intronica dominante nel gene LHX4 in un caso familiare con un fenotipo complesso della malattia, caratterizzato da deficit di GH, TSH e ACTH associati a ipoplasia ipofisaria, sindrome da interruzione del peduncolo e anomalie extraipofisarie comprendenti ipoplasia delle tonsille cerebellari e della sella turcica. Generalmente, la displasia setto-ottica è un difetto sporadico ma è stata descritta una ricorrenza familiare in associazione con l'ipopituitarismo di vario grado in pazienti con mutazioni nel gene omeotico HESX1.

Nanismo da delezione del gene GH

Estremo ritardo accrescitivo, facies di bambola, tendenza all'ipoglicemia. Ne esistono varie forme; la classica (1A) si trasmette con modalità autosomica recessiva ed è caratterizzata dall'assoluta assenza di GH; vi sono poi forme transitorie con deficit parziale e trasmissione autosomica dominante o recessiva, o infine X-linked.

Nanismo di Laron

Difetto del recettore del GH; si trasmette con modalità autosomica recessiva. Riproduce dal punto di vista fenotipico il precedente, ma in circolo vi sono GH elevato e IGF-I basso.

Acondroplasia

L'acondroplasia è la condrodisplasia più comune e colpisce un bambino ogni 15.000; la malattia si trasmette come carattere autosomico dominante. Tuttavia, circa il 90% delle persone affette nasce da genitori non affetti: si tratta di una nuova mutazione, per esempio un errore 'genetico' accidentale. Il gene-malattia è FGFR3, che codifica per un recettore del fattore di crescita dei fibroblasti espresso nella cartilagine di accrescimento. Si tratta di una mutazione unica, identificabile attraverso lo studio molecolare.

Clinica: bassa statura con arti corti, iperlordosi, mani corte, macrocefalia e fronte alta, con sella nasale pronunciata. Questa malattia causa un difetto di crescita molto importante (statura finale 130 cm +/- 10 cm) e deformazioni scheletriche modeste, iperlordosi, genu varum e, talvolta, complicazioni neurologiche legate alla riduzione del canale vertebrale. Lo sviluppo intellettuale è normale.

Diagnosi: si basa sull'esame radiologico.

Displasia spondiloepifisaria

Le displasie spondiloepifisarie sono un gruppo eterogeneo di condrodisplasie congenite, che colpiscono in modo specifico le epifisi e le vertebre. Questa forma si trasmette come carattere autosomico dominante e sembra essere dovuta a una mutazione nel gene che codifica per il collagene II (cromosoma 12). Sono state descritte altre forme cliniche, alcune delle quali erano dominanti e più o meno gravi con lesioni metafisarie, mentre altre erano recessive e comprendevano sindrome nefrotica, linfopenia e difetti immunitari (displasia ossea immunitaria).

Clinica: la loro forma più frequente è caratterizzata da vertebre ovoidi piccole neonatali e ritardo di crescita osseo generalizzato, più evidente nelle teste femorali, con un limite metafisario livemente irregolare. Anche i rami ischiopubici si evidenziano tardivamente. Sia il tronco che gli arti sono piccoli. Segni frequenti sono l'iperlordosi e il movimento limitato del bacino. Possono essere associate miopia e palatoschisi.