La profilassi dell'emicrania: triptani, ergot e altri farmaci

S  Il ruolo della 5-idrossi-triptamina

Oltre che neurotrasmettitore nel SNC, la serotonina è presente nei granuli delle piastrine, nelle cellule EC dell'apparato GI. La serotonina proviene dall'amminoacido triptofano, la cui catena laterale è un indoile (anello benzopirrolico); il triptofano è trasportato nel SNC da un trasportatore per amminoacidi con catene ramificate, è idrossilato dalla TPH-2 (triptofano idrossilasi, isoforma SNC) e decarbossilato dalla decarbossilasi degli AA aromatici, lo stesso enzima che decarbossila il DOPA in dopamina.

Trasporto idrossilazione (TPH-2) decarbossilazione (DAA)

Dopo la sintesi, nei terminali sinaptici è accumulata in vescicole da parte del VMAT2. Una volta rilasciata per esocitosi è ritrasportata dal SERT.

Accumulo (VMAT2) reuptake (SERT)

Il metabolismo della serotonina coinvolge le MAO-A (MAO-B nelle piastrine), la deaminazione ossidativa la converte in
5-OH-INDOLO-ACETALDEIDE.  A sua volta questo composto può seguire due vie: un'ossidazione (deidrogenazione) mediata dall'aldeide deidrogenasi, con produzione di ACIDO 5-OH INDOLOACETICO (5HIAA; rappresenta il 99% dei prodotti) ed una riduzione da parte dell'aldeide reduttasi che lo converte in 5-OH-TRIPTOFOLO. L'assunzione di etanolo può far aumentare i prodotti della via riduttiva.

Ossidazione (MAO-A)

Recettori per la serotonina

Gaddum e Picarelli proposero nel '57 l'esistenza di due recettori serotoninergici. Oggi se ne conoscono quattordici; ad eccezione del 5HT3, sono tutti GPCR. Il 5HT3 è un canale simile al nicotinico che permette il passaggio di Na+ e K+.

La sottofamiglia 5HT1 comprende vari recettori, per lo più inibitori.

Il 5HT1A è un recettore somatodendritico inibitorio presente nei nuclei del rafe del tronco, induce apertura K+ e chiusura Ca++.

Il 5HT1D è espresso nella sostanza nera e nei gangli della base, e regola le vie dopaminergiche ed il rilascio di DA.

La sottofamiglia 5HT2 comprende vari recettori attivanti la PLC.

5HT2A e C attivano anche la PLA2. Sono presenti soprattutto in corteccia cerebrale e piastrine (A) e ipotalamo (C)

Il B è presente nello stomaco.

Il 5HT3 è un canale ionico per cationi rapidamente desensibilizzante situato nelle terminazioni parasimpatiche del tratto GI e nell'area postrema. Mediano la risposta emetica e il loro antagonismo è sfruttato dai comuni antiemetici.

5HT4 cAMP aumento peristalsi intestinale

Stessa cosa 5 e 6.

Principali effetti della serotonina

Le piastrine catturano la serotonina dal circolo con  il SERT, Na+ dipendente, e la immagazzinano grazie al VMAT2 in granuli elettrondensi. La serotonina facilita l'aggregazione e la vasocostrizione tramite recettori 5HT2A; tramite recettori simil-5HT1 invece inducono rilascio di NO.

La serotonina è un potente vasocostrittore splancnico, renale, polmonare e cerebrale, inoltre aumenta la potenza vasocostrittrice di neurotrasmettitori e mediatori (NA, ATII). Agisce come agente inotropo e cronotropo positivo.

L'attivazione dei recettori 5HT3 sulle terminazioni del vago induce il riflesso di Bezold-Jarisch.

Nel SNC la serotonina regola un'infinità di funzioni: sonno, apprendimento, percezione, movimento, temperatura, dolore, appetito, comportamento (inibizione dell'aggressività?). In diverse aree del SNC è rilasciata da varicosità, senza un preciso contatto sinaptico e agisce conseguentemente a distanza come neuromodulatore. 

Elettrofisiologia

5HT1 IPERPOLARIZZAZIONE (canali K+)

5HT2 DEPOLARIZZAZIONE LENTA (riduzione conduttanza K+)

5HT3 DEPOLARIZZAZIONE RAPIDA (Na+, K+)

5HT4 DEPOLARIZZAZIONE LENTA (riduzione conduttanza K+)

Prologo sui farmaci che agiscono sul sistema serotoninergico

Gli SSRI (fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram)

Gli SNRI (sibutramina, duloxetina, venlafaxina, desvenlafaxina)                               trattamento della depressione

Gli MAO-I (tranilcipromina, fenelzina, isocarboxazide)

S    Gli agonisti dei recettori serotoninergici

L'emicrania è una complessa sindrome che colpisce una larga percentuale della popolazione (10-20%). Si distinguono varie forme di emicrania:

Emicrania comune o senza aura

Emicrania classica o con aura:

o      Con aura tipica

o      Con aura prolungata

o      Con aura a insorgenza acuta

o      Con aura senza cefalea

L'aura è definita come una disfunzione focale reversibile caratterizzata da un insieme di sintomi di tipo neurologico, in particolare scotoma scintillante e stato confusionale. Può essere accompagnata da deficit visivo, sensitivo, del linguaggio.

La serotonina è senz'altro coinvolta nella fisiopatologia dell'emicrania, e molti studi mostrano come siano presenti alti livelli plasmatici, piastrinici ed urinari dei metaboliti della 5HT. Molti farmaci che inducono rilascio di 5HT peggiorano l'emicrania.

I farmaci agonisti 5HT sono usati nel trattamento acuto dell'emicrania;

la profilassi invece è affidata ai βbloccanti (timololo, propranololo) e agli antiepilettici.

Triptani

Utilizzati con grande efficacia nel trattamento dell'emicrania, i triptani sono agonisti dei recettori 5HT1B/D.

Chiusura delle anastomosi arterovenose nel circolo encefalico Blocco del rilascio di neuropeptidi infiammatori dai tessuti perivascolari

5HT1B/D

Mentre l'ergot accentua i sintomi concomitanti (nausea e vomito), i triptani li alleviano!

Raggiungono tutti il picco di CP in 1-3 ore circa, con uno scarso legame alle PP ed un metabolismo mediato da MAO-A (tranne naratriptan)

Le dosi di sumatriptan sono 100 mg, se necessario + 100 mg dopo 2 h

Può essere somministrato anche per via SC (6 mg) BD 97% ed un picco di CP di 12 minuti. Anche spray nasale (5-20 mg

Effetti avversi e controindicazioni

EA cardiaci gravi sono rari, sono rappresentati dal vasospasmo coronarico, ischemia miocardica transitoria, aritmie, infarto, specie in pazienti cardio/coronaropatici. Dolore al torace, al collo, parestesie, sudorazione, astenia sono gli EA più comuni.

Controindicazioni per l'uso di triptani sono la cardiopatia ischemica, malattie cerebrovascolari, ipertensione non controllata. Il naratriptan data la sua lunga emivita è vietato agli epato e nefropatici. In minor misura anche gli altri.

Non assumere MAO-I nelle ultime 2 settimane, né da 24 ore derivati dell'ergot. Non andrebbero usati > 3-4 volte al mese.

Alcaloidi della segale cornuta

Ricavati dal fungo Claviceps Purpurea, i sintomi dovuti alla sua ingestione vennero chiamati nel medioevo "fuoco di S. Antonio".

Gli alcaloidi della SC derivano dalla 6-metilergolina. Questo gruppo di farmaci comprende appunto ergotamina, ergonovina, metilergonovina, metisergide (vedi oltre), acido lisergico. Non sono esattamente agonisti serotoninergici, ma il loro complesso meccanismo d'azione è basato in primis su un'attività agonista sui 5HT1, con attività quindi vasocostrittrice. L'ergotismo è infatti trattato con utilizzo di nitroprussiato di sodio EV.

Mentre l'ergotamina ha una BD bassissima, ergonovina e metilergonovina sono ben assorbite e raggiungono in 1 ora il picco di CP, con 1 ora di emivita. L'ergonovina è usata (perché meno tossica e più efficace) per via endovenosa per l'emorragia post partum. 

Per il trattamento dell'emicrania sono utilizzate preparazioni di ergotamina: tartrato per via orale, mesilato per via endovenosa, spray nasali. Molto diffuso è anche il cafergot (combinazione 1:1 di caffeina ed ergotamina). La dose abituale è 2 mg (non oltre i 6 mg/die o 10 mg/sett.).

Effetti avversi

Nausea e vomito nel 10% dei pz. Formicolii, intorpidimento, dolore anginoso, tachi/bradicardia sono causati dal vasospasmo coronarico. Non vanno usati in gravidanza poiché possono indurre aborto.

Controindicazioni per l'uso sono la cardiopatia ischemica, malattie cerebrovascolari, ipertensione non controllata.

Altre applicazioni degli agonisti 5HT

La metisergide è un congenere usato nella profilassi dell'arterite di Horton e dell'emicrania. Antagonista 5HT2A/C e agonista 5HT1. Non è utile se l'emicrania è già in atto. Causa fibrosi multiorgano (retroperitoneale, pleuropolmonare, pericardica).  

Dietilamide dell'acido lisergico. Agisce come agonista serotoninergico 5HT1 nel rafe, riducendone le efferenze. Inoltre stimola i 5HT2, disorganizzano il filtro talamico con conseguente sovraccarico sensoriale della corteccia.

S    Gli antagonisti dei recettori serotoninergici

In medicina sono i 5HT2A/C e 5HT3 i bersagli di farmaci antagonisti. Un noto antagonista 5HT2 è la ketanserina. Ondansetron, palonosetron, granisetron, dolasetron sono antiemetici usati durante la chemioterapia (attualmente è in revisione l'utilizzo dell'ondansetron per effetti avversi in pz con sindrome del QT lungo congenito); alosetron è usato nella IBS.

Una particolare desensibilizzazione caratterizza i farmaci anti-5HT2. Nel corso del trattamento con amitriptilina (triciclico), ketanserina e clozapina, i recettori 5HT2A/C si desensibilizzano, probabilmente a causa dell'attività di agonista inverso che hanno questi farmaci.

In assenza di attività costitutive, un agonista inverso si comporta come un antagonista competitivo.

Ketanserina

Considerata all'inizio un farmaco 5HT2A selettivo, in realtà fu ben presto individuata un'attività antagonista anche sui 5HT2C, recettori alfa adrenergici e recettori H1. La ketanserina è classificata come antipertensivo (paragonabile ad un betabloccante o un diuretico), inoltre riduce l'aggregazione piastrinica.

La BD è del e l'emivita di ore circa. La ritanserina come altri analoghi hanno maggiore specificità, ma non assoluta. Il significato dell'antagonismo 5HT2C non è noto. La ketanserina è usata come antipertensivo e nella sindrome di Reynaud; diabete mellito, insufficienza cardiaca congestizia, gotta, asma, vasculopatie periferiche non rappresentano delle controindicazioni.

Risperidone (blocco D2) clozapina, olanzapina, quietapina (D1+D4) combinano attività di blocco dei recettori dopaminergici con 5HT2A/C.
Ciò ne riduce gli effetti collaterali extrapiramidali.

Ciproeptadina

Un antistaminico di prima generazione con attività antiserotoninergica e antimuscarinica e persino di anestetico locale. Il farmaco viene utilizzato nel trattamento delle riniti e congiuntiviti allergiche, dell'orticaria e del prurito. Frequente l'impiego in alcune dermatosi allergiche: la dermatite atopica, l'eczema, l'epidermolisi bollosa semplice, l'orticaria pigmentosa, la mastocitosi.

S  Il ruolo della dopamina

La dopamina proviene dalla idrossilazione e poi decarbossilazione della tirosina.

Trasporto idrossilazione (TH) decarbossilazione (DAA)

Il VMAT2 lo immagazzina in vescicole anche per evitarne il catabolismo; nei recettori adrenergici è ulteriormente convertita a NA o AD. Il DAT ricattura la DA dalla sinapsi; il NAT è anch'esso coinvolto. Come già visto il DAT è bersaglio di amfetamina e cocaina. 

Accumulo (VMAT2) reuptake (DAT - NET)

MAO e aldeide deidrogenasi convertono la DA prima in un'aldeide intermedia, poi in ACIDO 3,4 DIIDROSSI FENIL ACETICO, e le COMT
in ACIDO OMOVANILLICO. Le COMT convertono invece la DA in 3-METOSSI TIRAMINA e le MAO in HVA.

Esistono cinque recettori dopaminergici, di cui i primi quattro sono normalmente espressi nell'organismo (il quinto è uno pseudogene del D1); essi sono distinti in due famiglie principali: D1 (che stimolano il cAMP) e D2 (inibiscono cAMP, attivano canali K+ e chiudono canali Ca++).

v    A dosi alte la DA attiva i recettori βadrenergici inducendo prima aumento della GC e poi della PA.

v    Nel rene la DA induce aumento della VFG e della natriuresi. D1 stimola la sintesi di renina, D3 la inibisce.

v    Nella midollare del surrene, D1 stimola inoltre il rilascio di catecolamine, D2 inibisce.

v    La dopamina è inoltre coinvolta nella LTP e nella LTD.

Le vie dopaminergiche centrali sono quattro: mesolimbica (gratificazione, memoria), mesocorticale, nigrostriatale (movimento), tuberoinfundibolare (fibre che inibiscono il rilascio di prolattina ipofisaria).

Movimento, gratificazione, apprendimento.

Agonisti dei recettori DA sono usati per

Parkinson (L-DOPA, APOMORFINA, ERGOT, ROPINIROLO, PRAMIPEXOLO)

Sindrome delle gambe senza riposo (ROPINIROLO)

Iperprolattinemia

ADHD

Antagonisti sono usati

Schizofrenia

Gli antipsicotici sono distinti in due generazioni: prima (tipici) e seconda (atipici). La clorpromazina è stato il primo AP sviluppato, antagonista D2, accompagnato da pesanti effetti avversi e poco efficace contro i sintomi negativi (deficit cognitivi e delle normali risposte emotive o di altri processi di pensiero). L'aloperidolo aveva gli stessi difetti.

Gli antipsicotici atipici, di cui la clozapina è il precursore, hanno un'affinità minore per D2, una maggiore affinità D4 e soprattutto agiscono da agonisti inversi per i recettori 5HT2A.

L'apriprazolo ha la caratteristica peculiare di essere un agonista parziale D2, inibendo la via sottocorticale dopaminergica nel pz schizofrenico (perché compete con l'agonista completo, la DA), e stimolando la via dopaminergica nella corteccia prefrontale riducendo anche i sintomi negativi.

Considerazioni sulla schizofrenia

La schizofrenia è spesso descritta in termini di sintomi positivi e negativi (o deficit). I sintomi positivi sono quelli che non si verificano normalmente nelle persone sane, ma sono presenti nelle persone affette da schizofrenia. Possono includere deliri, pensieri disordinati e di parola e allucinazioni tattili, uditive, visive, olfattive e gustative, in genere considerate come manifestazioni di psicosi. Le allucinazioni sono in genere relative al contenuto del tema delirante.

I sintomi negativi solitamente comprendono una sfera affettiva piatta o poco accentuata, scarsità a provare emozioni, povertà del linguaggio (alogia), incapacità di provare piacere (anedonia), mancanza di desiderio di formare relazioni (asocialità) e la mancanza di motivazione (abulia). La ricerca suggerisce che i sintomi negativi contribuiscano maggiormente alla scarsa qualità di vita, alla disabilità funzionale e comportano un peso per gli altri più di quanto non facciano i sintomi positivi. Gli individui con importanti sintomi negativi spesso presentano una storia di scarso adattamento già prima della comparsa della malattia e la risposta alla terapia farmacologica è spesso limitata.