Immunodeficienze congenite e acquisite

IMMUNODEFICIENZE CONGENITE E ACQUISITE

Immunodeficienza congenite(o primarie):forme di deficit immunologico derivanti da alterazione genetiche a carico di componenti del sistema immunitario

Immunodeficienza acquisita(o secondaria): forme di deficit immunologico derivanti da infezioni, deficit nutrizionali o da terapie.

IMMUNODEFICIENZE CONGENITE(PRIMARIE)

Si presentano subito dopo la nascita con grave aumento di suscettibilitą alle infezioni o in etą adulta con manifestazioni infettive di minore gravitą.

ALTERAZIONI DELLA MATURAZIONE LINFOCITARIA

IMMUNODEFICIENZE GRAVI COMBINATE(SCID)

Deficit di linfociti B e T

• SCID legata al cromosoma X:costituisce il 50% dei casi di SCID e colpisce solo bambini di sesso maschile.E' dovuta  a mutazioni a carico del gene di trasduzione per la catena di un recettore per citochine I linfociti pro-B e pro-T mancanti di questo recettore non possono rispondere alle citochine IL-2,IL-4,IL-7,IL-9 e IL-15 che ne stimolano la maturazione e quindi vanno incontro a morte deficit numerico di linf T maturi e dell'immunitą cellulo mediata;la maturazione dei linf B č relativamente normale,ma la mancanza di cooperazione con linf T Helper ne limita l'efficacia.

• SCID autosomica recessiva dovuta a deficit di ADA o PNP: La metą dei casi di SCID autosomica sono dati da mutazioni a carico della adenosina deaminasi(ADA) o della fosforilasi nucleosidica purifica(PNP) coinvolte nel metabolismo delle purine il deficit di ADA o PNP comporta l'accumulo di metabolici tossici delle purine nelle cellule linfocitarie in attiva proliferazione e quindi morte di queste deficit numerico di linf T maturi e dell'immunitą cellulo mediata;la maturazione dei linf B č relativamente normale,ma la mancanza di cooperazione con linf T Helper ne limita l'efficacia

Deficit di linfociti B

• Agammaglobulinemia legata al cromosoma X: malattia legata a mutazioni a carico del gene che codifica la tirosin-chinasi dei linfociti B(Btk) i linf B non riescono a maturare oltre lo stadio pre-B diminuzione o assenza di linf B maturi e di Ig sieriche.
• Delezioni selettive di catene pesanti Ig: delezioni cromosomiche nel locus della catena pesante delle Ig assenza di IgG e talvolta di IgA e IgE

Deficit dei linfociti T

• Sindrome di DiGeorge:alterato sviluppo della terza e quarta tasca branchiale con conseguente sviluppo incompleto di timo e paratiroidi alterato sviluppo dei linf T diminuzione del numero di linf T(linf B nella norma)

ALTERAZIONI DELL'ATTIVAZIONE E DELLA FUNZIONE LINFOCITARIA

Malattie in cui ad una normale maturazione linfocitaria si accompagna un'alterazione dell'attivazione e delle funzioni effettrici.

• Sindrome Iper-IgM legata al cromosoma X: mutazione a carico del gene di CD40L che causa l'impossibilitą di effettuare lo scambio isotipico avviato dall'interazione tra Linf T-Helper e linf B.In questo senso la maggior parte degli anticorpi sierici appartiene alla classe IgM.
• Sindrome del linfocita nudo:mutazioni a carico dei geni che codificano fattori di trascrizione necessari per l'espressione dei geni MHC II mancata espressione di MHC II ed alterata attivazione dei linf T CD4+ Helper deficit dell'immunitą umorale e cellulo-mediata dipendente dai linfociti T.

ALTERAZIONI DELL'IMMUNITA' INNATA

• MALATTIA GRANULOMATOSA CRONICA

deficit congenito dell'enzima OSSIDASI FAGOCITICA che converte,nei lisosomi dei fagociti,l'ossigeno molecolare in anioni superossido e radicali liberi(intermedi reattivi dell'ossigeno o ROI)tossici per il microbo.In questa condizione morbosa i fagociti non sono in grado di distruggere i microbi e l'ospite tenta di contenere l'infezione chiamando a raccolta un numero sempre maggiore di macrofagi e linfociti con formazione di aggregati linfo-monocitari(granulomi) intorno ai microbi.

• Deficit di adesione leucocitaria: mutazioni a carico di geni che codificano alcune integrine o alcuni enzimi necessari per l'espressione dei ligandi di alcune selectine i leucociti circolanti non possono aderire all'endotelio vasale con conseguente incapacitą di migrare nei focolai di infezione.

• Sindrome di Chčdiak-Higashi:mutazioni di un gene che comporta un aumento della fusione dei granuli citoplasmatica alterata funzione dei lisosomi in neutrofili,macrofagi e cellule detritiche e dei granuli contenuti nelle cellule NK.

ALTERAZIONI LINFOCITARIE LEGATE AD ALTRE MALATTIE

Malattie sistemiche che coinvolgono organi ed apparati diversi e che si presentano con una sintomatologia di natura non immunologica,ma possono accompagnarsi a qualche manifestazione di immunodeficienza.

• Sindrome di Wiskott-Aldrich legata al cromosoma X: mutazione di un gene che codifica per una proteina citoplasmatica  coinvolta nelle cascate di traduzione del segnale e nella regolazione del citoscheletro di astina a causa dell'assenza di tale proteina,piastrine e leucociti non si sviluppano normalemente risultando di dimensioni inferiori  e incapaci di migrare correttamente eczema,piastinopenia e immunodeficit.

Atassia teleangectasica: mutazione a carico di un gene che produce una proteina coinvolta nella riparazione del DNA alterazioni posturali(atassia),malformazioni vascolari(teleangectsie) ,deficit di maturazione linfocitaria.

IMMUNODEFICIENZE ACQUISITE(SECONDARIE)

Sindrome di immunodeficienza acquisita(AIDS)

Provocata dal virus dell'immunodeficienza umana(HIV)

Retrovirus che infetta le cellule del sistema immunitario e principalmente i linfociti T CD4+ Helper provocandone la distruzione.Non infetta invece CTL CD8+,ma mancando la cooperazione di queste con le T-Helper anche la loro azione č inefficace.

Ciclo vitale dell'HIV

1. infezione della cellula
2. generazione di un DNA virale
3. integrazione del DNA virale nel genoma della cellula ospite
4. produzione di nuovi virioni

Il virus lega e infetta cellule che esprimono il recettore CD4 e altri recettori per chemochine (linfociti,macrofagi e cellule detritiche)grazie alla principale glicoproteina del suo envelope gp120.

Il virus integra il proprio DNA con quello della cellula infettata(pro-virus)causando un'infezione latente;quando la cellula viene attivata in risposta a una qualsiasi agente microbico,vengono riattivati anche i geni virali con la produzione di nuovo RNA e proteine virali.Il virus č poi in grado di assemblare le proprie componenti in corrispondenza della superficie interna della membrana cellulare,di acquisire dalla cellula ospite l'envelope proteolipidico e di gemmare dalla cellula ospite come particella virale completa che infettera altre cellule.

I linfociti T in cui si verifica produzione di virus dell'HIV vanno incontro a morte in quanto l'epressione dei geni virali e la conseguente sintesi di proteine virali interferisce con l'apparato biosintetico linfocitario.Il numero dei linf T circolanti scende da 1500 cellule/mm³ al di sotto delle 200 cellule/mm³ .

Le manifestazioni cliniche dell'AIDS sono legate ad aumentata suscettibilitą alle infezioni e a tumori provocati da virus.

• Il virus muta rapidamente la regione di gp120 rendendo inefficaci gli anticorpi contro le glicoproteine dell'envelope.

• Gli anticorpi opsonizzanti che rivestono le cellule infettate stimolano la fagocitosi di queste favorendo la penetrazione del virus nei macrofagi e nelle cellule detritiche.

• Il virus inibisce l'espressione di molecole MHC I da parte delle cellule infettate e quindi rendendo impossibile l'attivazione dei CTL CD8+.Inoltre la lisi delle cellule infettate da parte dei CTL provoca la liberazione dei virioni e quindi contribuisce allo sviluppo dell'infezione.