Immunita' innata

IMMUNITA' INNATA

Meccanismi sempre attivi e presenti nell'individuo sano(prima linea di difesa contro le infezioni)

Non ha memoria immunitaria quindi risponde sempre in maniera identica a incontri ripetuti con uno stesso microbo.

RICONOSCIMENTO DEI MICROBI

Riconoscono strutture condivise da varie classi di microbi(profili molecolari) non presenti sulle cell. dell'individuo. Solitamente sono riconoscono strutture essenziali per la sopravvivenza o la virulenza del microbo in modo che esso non può sottrarsi all'immunità innata mutando o non esprimendo la molecola bersaglio del riconoscimento.

Profili molecolari riconosciuti:

• Lipopolisaccaride batterico(LPS) (non prodotto da cell. di mammifero)
• Residui terminali di mannosio su glicoproteine microbiche(la maggior parte di glicoproteine di mammifero termina con residui di ac.sialico o di N-acetilgalattosamina)
• RNA a doppia elica virale(non presente in cell.di mammifero)
• Sequenze CpG non metilate(assenti nel DNA di mammifero)

Le cell.umane non vengono riconosciute o esprimono molecole che prevengono le reazioni innate.

RECETTORI DELL'IMMUNITA' INNATA

Distribuzione dei recettori non clonale(recettori identici su tutte le cellule di uno stesso stipite)

Sono codificati nella linea germinativa(e non prodotti per ricombinazione somatica dei geni)

COMPONENTI DELL'IMMUNITA' INNATA

EPITELI

• Barriera fisica
• Produzione di antibiotici prodotti localmente
• Presenza di linf T intraepiteliali con recettore poco diversificato (con catene gd )che riconosce lipidi di derivazione microbica.

FAGOCITI CIRCOLANTI(neutrofili e monociti)

NEUTROFILI(o leucociti polimorfonucleati)

QUANTITA': tra 4.000 e 10.000/mm³ di sangue (più rappresentati nel sangue)

PRODOTTI:da cell. staminali del midollo osseo in risposta a citochine(fattori stimolanti la formazione di colonie)prodotte da vari tipi di cell. in risposta alle infezioni

AZIONE:fagocitano i microbi in circolo e nei tessuti extravascolari andando poi incontro a morte nel giro di poche ore.

MONOCITI/MACROFAGI

QUANTITA':500-1000/mm³ di sangue

PRODOTTI:da cell. staminali del midollo osseo in risposta a citochine(fattori stimolanti la formazione di colonie)prodotte da vari tipi di cell. in risposta alle infezioni

AZIONE:fagocitano i microbi in circolo e nei tessuti extravascolari.I monociti che penetrano nei tessuti extravascolari si differenziano in macrofagi e sopravvivono in quella sede per lungo tempo.

MODALITA' DI MIGRAZIONE DEI FAGOCITI IN FOCOLARI EXTRAVASCOLARI

DURATA:pochi minuti

1. un agente infettivo supera l'epitelio e penetra nei tessuti
2. i macrofagi residenti riconoscono il microbo e producono le citochine TNF(fattore di necrosi tumorale) e IL-1(interleuchina-1)
3. le citochine agiscono sull'endotelio dei capillari presenti nella sede di infezione stimolandolo ad esprimere  due molecole di adesione: E-selectina e P-lectina
4. i fagociti circolanti esprimono alcuni carboidrati in grado di legarsi debolmente alle selectine,ma il flusso ematico si oppone a questa adesione(i leucociti sembrano rotolare sulla membrana endoteliale)
5. i fagociti esprimono anche delle integrine(LFA-1 che lega ICAM-1 e VLA-1 che lega VCAM-1) che hanno il proprio ligando sull'endotelio e mediano adesione stabile all'endotelio e segnali per la modificazione del citoscheletro cellulare.I macrofagi tissutali e le cell. endoteliali stimolate da TNF e IL-1 producono citochine ad azione chemotattica dette chemochine che si legano a proteine della membr.delle cell. endoteliali dove stimolano,nei fagociti che stanno rotolando sull'endotelio, un aumento dell'affinità delle integrine verso i ligandi endoteliali.Allo stesso tempo TNF e IL-1 agiscono sulle cell. endoteliali potenziando l'espressione dei ligandi per le integrine(ICAM-1 E VCAM-1)
6. La forte interazione tra integrine e loro ligandi arresta il lento rotolamento dei fagociti;il loro citoscheletro si riorganizza e le cell.si appiattiscono sulla superficie endoteliale(per azione delle integrine).
7. Le chemochine stimolano la motilità dei fagociti che migrano attraverso la parete vasale lungo gradiente di concentrazione delle chemochine raggiungendo il sito di infezione.
8. l'accumulo di fagociti nel focolaio di infezione si accompagna a vasodilatazione ed aumento della permeabilità vascolare(infiammazione o flogosi)

FAGOCITOSI E UCCISIONE INTRACELLULARE DEI MICROBI

1. il microbo riconosciuto viene fagocitato
2. il fagosoma con il microbo si fonde con un lisosoma formando il fagolisosoma.
3. il legame del microbo con il recettore sul fagocita invia segnali intracellulari che attivano enzimi presenti con i fagolisosomi.

Enzimi lisosomiali

• Ossidasi fagocitica:converte l'ossigeno molecolare in anioni superossido e radicali liberi:questi intermedi reattivi dell'ossigeno(ROI) sono tossici per i microbi
• Sintetasi inducibile dell'ossido nitrico(iNOS):catalizza la conversione dell'arginina in ossido nitrico.(NO)
• Proteasi lisosomiali:attaccano e digeriscono proteine microbiche

CELLULE NATURAL KILLER(NK)

QUANTITA': 10% dei linfociti presenti nel sangue e nei tessuti linfoidi periferici.

Non esprimono immunoglobuline o recettori per l'antigene

ATTIVATI da:interleuchina-12(IL-12) secreta da macrofagi che hanno inglobato microbi.

MODALITA' DI AZIONE:agiscono contro microbi intracellulari

liberazione dei loro granuli citoplasmatici che provocano formazione di pori sulla cellula bersaglio infettata dal virus provocandone la morte apoptotica(stesso meccanismo CTL)

sintetizzano e secernono IFN-g (interferon gamma)che attiva a sua volta i macrofagi(azione sinergica NK-macrofagi)

FUNZIONE DEI RECETTORI INIBITORI DELLE NK

I recettori inibitori delle cell.NK (espressi solo da NK)riconoscono molecole MHC I e quindi non attaccano le normali cell.dell'ospite.Se il virus che ha infettato la cellula ha la capacità di inibire l'espressione di MHC I (riuscendo così a sottrarsi all'azione delle CTL che interagiscono solo con i peptidi virali espressi dalle MHC)il recettore inibitore non è impegnato dalla molecola MHC I e quindi la cell.NK non viene inibita e distrugge la cell.infetta.

IL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Costituito da un insieme di proteine(enzimi proteolitici)circolanti e associate alla membrana

Può essere attivata attraverso 3strade:

• via classica (immunità acquisita umorale)
• via alternativa (immunità innata)
• via lectinica (immunità innata)

FUNZIONE:

• C3b riveste i microbi favorendo il loro legame con i fagociti che presentano recettori C3b sulla membrana.
• Alcuni prodotti di degradazione enzimatica delle proteine del complemento svolgono azione chemotattica su fagociti.
• Il complemento forma un complesso proteico polimerico che si inserisce nella membrana della cell.microbica con la funzione di un poro che causa lisi osmotica della cellula.

RUOLO DELL'IMMUNITA' INNATA NEL FAVORIRE RISPOSTE SPECIFICHE

I microbi fagocitati e intracellulari o l'IFNg prodotto dalle NK stimolano i macrofagi a produrre due tipi di secondi segnali capaci di attivare i linfocitiT:

• Costimolatori(B7)
• Citochine(IL-12)

Questi si legano a recettori presenti sui linf T vergini stimolando la proliferazione e la differenziazione in cellule effettrici.

I microbi liberi nel plasma attivano, per via alternativa,il sist.del complemento i cui prodotti vengono riconosciuti dai linf B e ne favoriscono l'attivazione e la produzione di anticorpi.