ImmunitÀ e tumori

Immunità e Tumori

1 La costellazione antigenica dei tumori

Gli antigeni neoplastici possono essere divisi in due grandi gruppi:

antigeni tumore specifici TSA (tumor specific antigens) e antigeni tumore associati TAA (tumor accociated antigens).

Molti di questi sono antigeni non espressi nel tessuto normale, ma solo durante l'ontogenesi. Ciò significa, quindi, che antigeni presenti in vita fetale, normalmente assenti, poi, nella vita extrauterina, possono essere presentati dalle cellule neoplastiche[1]; sono detti antigeni oncofetali.

1.1 TSA

I TSA sono antigeni la cui biosintesi nella cellula neoplastica è la conseguenza di un fenomeno di mutazione puntiforme, o altre anomalie geniche (delezione, inversione etc.); sono espresse dalle cellule di un determinato tumore in un determinato tessuto.

Gli antigeni espressi dalle neoplasie indotte da cancerogeni chimici e da virus sono TAA, dovuti, infatti, a specifiche mutazioni puntiformi, nel primo caso, e a espressione di proteine anomale nel secondo caso, dovuto a integrazione genomica. Nello specifico, gli antigeni dei virus a RNA sono detti oncovirinae, mentre quelli a DNA sono oncoDNAvirinae.

PSA : è una glicoproteina che esfolia dalle cellule neoplastiche e diffonde nel sangue dove è ricercato con metodiche immunometriche. È anche un importante marcatore di controllo. Nei soggetti sani si trova a livelli inferiori ai 4 ng/ml. Una ipertofia benigna può registrare livelli di PSA intorno ai 10 ng/ml. Concentrazioni superiori a 20 ng/ml devono indurre il medico a svolgere ulteriori esami.

PAP: Fosfatasi Acida Prostatica; utile come aggiunta all'analisi di PSA, ma non specifico per identificare ipertrofia o CA.

CA 125 : è il marker principale per il CA ovario. L'epitopo è veicolato da una mucina associata all'epitelio celomatico. È fondamentale come indicatore di avanzamento della malattia in donne trattate.

CA 15.3 : è un marcatore mucinico. Levati livelli di CA 15.3, oltre i 31 U/ml sono descritti soprattutto in pazienti con CA mammario. L'interessamento linfonodale è correlato con un aumento della [CA 15.3].

MCA : mucinous-like cancer antigen; è una gliocoproteina acidosolubile. Presenta elevate concentrazioni in pazienti con CA mammario. Il livello soglia è 12 U/ml. È importante nella stadiazione.

CALLa o CD10: Common Acute Lymphoblastic Leucemia Antigen. Permette di distinguere le cellule della leucemia acuta linfoblastica ALL dai linfociti normali e da quelli del midollo osseo. È un antigene di differenziazione. Normalmente i CALLA⁺ sono presenti solo all'1%.

NSE : Enolasi Neurormone Specifica, espressa da tutte le neoplasie neuroendocrine, specialmente gli Apudomi . I livelli sierici nei soggetti normali è in media di 10 ng/ml. È importante come valore diagnostico e prognostico, soprattutto per la diagnosi differenziale di tumori endocrini e non endocrini.

1.2 TAA

Gli antigeni tumore associati sono antigeni espressi in maniera abnorme da parte delle cellule tumorali. Questi non presentano alta specificità, potendo essere espressi in più tessuti tumorali.

CEA : antigene carcino-embrionale. È un precorso degli antigeni ABh presenti su tutte le cellule epiteliali e sui GR. Il suo livello normale  è 2-10 ng/ml. Si ritrova in CA mammario e dell'apparato respiratorio. Può essere presente in alte concentrazioni ematiche in svariati processi flogistici come bronchiti, gastriti, pancreatici.

AFP : alfafetoproteina. È una glicoproteina con peso molecolare di 70.000. nel feto è sintetizzata dagli epatociti (è un antigene oncofetale). È legata ai CA epatocellulari ed ai teratocarcinomi. Il suo valore soglia è di 20 ng/ml.

• α2-H-globulina : è una proteina contenete ferro sintetizzata dagli epatociti fetali. È importante indice prognostico.
• BFP : betafetoproteina. È anch'essa una proteina sintetizzata dagli epatociti del feto fino al settimo mese di gravidanza.

TAG-72 : è legato alle metastasi di CA mammario, ma presenta elevata affinità anche con il CA gastrico.

B72 : è espresso dal CA mammario e del colon-retto. Lo si ritrova, però, anche in tumori delle ghiandole salivari e della cervice.

CA 19.9 : questo è definito come gastro-intestinal cancer antigen. Livelli di CA 19.9 superiori a 37 U/ml si ritrovano in pazienti con tumori pancreatici, gastrici, del colon e delle vie biliari.

ASF: è un altro antigene oncofetale sintetizzato dalle cellule dei tumori gastrici ed esofagei.

Citocheratina  TPA : antigene polipeptidico tissutale. È presente sulle cellue normali di tutti gli epiteli e sulle cellule neoplastiche dell'epiteli del tratto gastroenterico, genito-urinario, della mammella, del polmone e della tiroide.

SSC: squamous cell carcinoma antigen; è una proteina di 500 kDa evidenziata nei citoplasmi delle cellule dei carcinomi squamo-cellulari. Alti livelli di SSC si ritrova nei tumori avanzati ed in maniera molto minore in malattie della pelle non neoplastiche come la psoriasi, il pemfigo e l'eczema.

LDH : latticodeidrogenasi. L'aumento di LDH è legato alle condizioni vitali delle cellule neoplastiche, che soffrono di scarsi approvvigionamenti di O₂; si ha, dunque, molta glicolisi anaerobia.  Gli isoenzimi I e II risultano elevati nella maggior parte delle neoplasie, in particolare nella leucemia linfoblastica acuta, nei linfomi e nel carcinoma del testicolo, neuroblastomi e sarcomi. Si può ritrovare anche in infarti renali, miocardici ed in muscolo danneggiato.

TK: Timidina Chinasi; è l'enzima che promuovel'integrazione delle timina nel DNA, indice dell'attività proliferativa delle cellule. È molto alta la sua concentrazione in linfomi, leucemie, tumori cerebrali e polmonari.

1.3 Altri Markers

PHI: fosfoesoso isomerasi; prostata, mammella e fegato con metastasi, tubo digerente, pancreas e polmoni.

LAP: leucina amino peptidasi; pancreas e fegato e stasi biliare.

ALP: fosfatasi alcalina; pancreas, osso, rene e tubodigerente; è importante indice di stasi biliare.

Cheratina e vicentina: sono istiociti specifici rispettivamente per epitelio o mesenchima.

HCG e SP1: marcatori trofoblastici; se presenti sono indice prognostico molto negativo. Sono espressi dalla mola vescicolare e dal coriocarcinoma e da CA polmonari.

Marcatori cinetici

o      KI67: in tutte le fasi del ciclo cellulare tranne che in G₀.

o      Ciclone: fase G₁.

2 Risposte Immunitarie

Secondo la teoria della sorveglianza immunitaria, le cellule tumorali possono essere eliminate grazie al riconoscimento dei loro antigeni da parte del sistema immunitario. La presenza in circolo, o in un tessuto, di cellule tumorali non equivale alla presenza di un tumore.

Sia la immunità umorale che citotossica sono coinvolte:

Linfociti T: le cellule neoplastiche sono uccise principalmente mediante i CTL CD8⁺, riconoscendo peptidi derivati da proteine mutate, o da proteine virali ad attività oncogena, presentate in associazione con le molecolle MHC classe II. È possibile isolare dal tumore i TIL (Tumor-Infiltrating Lymphocytes), capaci di lisare le cellule del tumore dal quale sono state rimosse.

Il ruolo dei T helper CD4⁺, probabilmente, è quello di secernere citochine quali TNF e IFN-g capaci di potenziare l'espressione delle molecole MHC. Le cellule APC, infine, sono importanti in questi processi perché inglobano le cellule tumorali presentando gli antigeni tumorali e i costimolatori necessari per indurre differenziazione dei CD8⁺ in CTL specifici per quel tumore.

NK: le cellule NK sono fondamentali per l'eliminazione delle cellule che hanno una ridotta espressione di antigeni di membrana; il riconoscimento di antigeni, infatti, determina nella cellula NK un segnale inibitorio. La lisi delle cellule tumorali può anche essere indotta da Ig che si legano al frammento Fc per le Ig delle cellule NK: CD16 (FcgRIII). Le cellule NK possono essere attivate anche dal linfochine quali IL-2 e IL-12: sono dette LAK (cellule NK attivate da linfochine).

Macrofagi: i macrofagi possono essere attivati mediante specifici antigeni tumorali o mediante INF-g prodotto dai CTL. L'azione si esplica mediante liberazione di enzimi lisosomiali, intermedi reattivi dell'ossigeno e dell'ossido. I macrofagi possono, inoltre, secernere TNF che può avere effetto inibitorio diretto sulle cellule neoplastiche, o indurre trombosi della vascolatura tumorale.

Anticorpi: possono essere prodotti anticorpi contro il tumore, come succede nel caso dei linfomi da EBV. Questi possono attivare il complemento o stimolare l'attività citotossica (NK e Linoficiti).

3 "Escape"

Lo sviluppo di un tumore si ha quando si verifica il fenome dello escape, cioè quando le prime cellule neoplastiche riescono a sfuggire alla sorveglianza esercitata dal sistema immune. Sono svariati meccanismi; analizziamoli uno per volta:

Secrezione di sostanze inibitrici (in tal modo la immunodepressione che si sviluppa col cancro rappresenterebbe un post-factum):

TGF-β

metaboliti delle vie lipossigenasica e ciclossigenasica, soprattutto leucotrieni  e prostaglandine.

cAMP che, al contrario del cGMP, ha azione inibitoria su Linfociti B e T.

enhancement: le Ig tendono a mascherare gli antigeni delle cellule tumorali, sottraendoli all'attività immune.

Modulazione antigenica

Ridotta espressione di molecole MHC-I/II.

Espressione di antigeni non antigenici.

Espressioni di geni verso cui è presente tolleranza antigenica (antigeni oncofetali).

Espressione di nuovi antigeni: i cloni cellulari risultano essere insensibili alla loro presenza.

Formazione di un bozzolo di fibrina intorno alle cellule tumorali in circolo.

4 Terapie Immunologiche

Vaccini a DNA con antigeni tumorali condivisi da tumori diversi (MAGE, p53, Ras);

Potenziamento mediante fonte di costimolazione;

Potenziamento mediante citochine (IL-2), che però induce sintesi e secrezione di TNF e IL-1 che inducono shock settico;

GM-CSF o IL-11 possono prevenire la leucopenia in caso di radio-chemioterapia;

Inoculo di anticorpi anti-CD3 per attivazione linfociti T;

TERAPIA CELLULARE ADOTTIVA (espansione clonale di CTL specifici e inoculo);

TERAPIA CON ANTICORPI TUMORE-SPECIFICI (agli anticorpi si possono legare  agenti tossici per il tumore; questi complessi vengono definit immunotossine).