Fisiopatologia - Asma, BPCO

Fisiopatologia - Asma, BPCO

I meccanismi alla base dei processi coinvolti nello sviluppo dell'asma e della BPCO causano alterazioni della normale fisiologia delle vie respiratorie come ipersecrezione di muco, alterazione della motilità ciliare, ostruzione delle vie respiratorie, alterazione degli scambi gassosi, ipertensione polmonare e diversi effetti sistemici (MacNee, 2006).

Ostruzione bronchiale

Gli episodi di broncoostruzione sono dovuti al contributo di diversi meccanismi, tutti associati all'infiammazione delle vie aeree, quali la contrazione della muscolatura liscia, l'edema della parete bronchiale, la formazione di tappi di muco che occludono il lume e le alterazioni strutturali della parete delle vie respiratorie (Figura 2). La broncocostrizione acuta nel paziente asmatico è un evento che si può verificare in quanto le vie aeree sono particolarmente reattive ad una molteplicità di stimoli, quali gli allergeni, l'esercizio fisico, l'aria fredda, i fumi, le sostanze chimiche e le forti emozioni. In questi casi la broncocostrizione è dovuta alla combinazione di meccanismi diversi che agiscono direttamente, causando la contrazione delle cellule muscolari lisce tracheobronchiali, o indirettamente, attraverso il rilascio di mediatori dalle cellule infiammatorie o la stimolazione, a livello centrale o locale, di riflessi neuronali. Anche la somministrazione di farmaci β-bloccanti può scatenare una broncocostrizione acuta, a volte anche grave causata dal fatto che, se si blocca l'effetto rilasciante β -adrenergico, il sistema non è più in grado di contrastare l'azione dei mediatori broncocostrittori (in particolare l'acetilcolina) (Barnes, 1992).

Fig . Effetti della patologia asmatica a livello delle vie respiratorie

Soprattutto per quanto riguarda la BPCO, dove le alterazioni a livello dell'apparato respiratorio sono più significative, è probabile che le modificazioni strutturali delle piccole vie aeree, contribuiscano maggiormente all'ostruzione ed alla mal distribuzione dei gas inspirati, nonché alla progressione patogenetica della malattia (Milic-Emili et Mura, 2005).

Più precisamente, la riduzione della funzione respiratoria causa, nel tempo, una lenta distruzione degli spazi aerei distali ai bronchioli terminali respiratori (enfisema). Questa malattia determina, a sua volta, una progressiva difficoltà respiratoria (dispnea) che il paziente negli stadi iniziali può trascurare, ma che, se non si smette di fumare, può diventare molto invalidante fino all'instaurarsi dell'insufficienza respiratoria cronica, che richiede ossigeno-terapia domiciliare.

Ipersecrezione di muco e disfunzione ciliare

Nei soggetti affetti da patologie respiratorie ostruttive le cellule produttrici di muco vanno incontro ad una ipertrofia ed iperplasia, che di conseguenza ne fa aumentare sia il numero che le dimensioni, con conseguente accrescimento delle ghiandole tracheobronchiali. Inoltre la mucosa epiteliale in generale subisce metaplasia ed iperplasia, sia a livello centrale che periferico, favorendo così una maggiore ridistribuzione delle cellule secretorie a livello delle vie aeree. Ad esempio, le vie respiratorie più piccole (al di sotto dei 400 µm di diametro), che normalmente sono popolate da una minoranza di cellule caliciformi mucipare, divengono invece forti responsabili dell'eccessivo muco che caratterizza la patologia (Barnes et al., 2009).

Va inoltre sottolineato che il muco prodotto è anche qualitativamente differente dalla norma riguardo la sua composizione molecolare e cellulare; in particolar modo risulta molto più viscoso. Proprio le caratteristiche anomale di tale muco, favoriscono la formazione di veri e propri "tappi mucosi" che causano una parziale o completa occlusione delle vie aeree con diametro inferiore a 2 mm (Barnes et al.; 2009).

Alterazioni strutturali

Il processo infiammatorio nelle patologie croniche ostruttive è associato a "rimodellamento" delle vie aeree. Questo termine indica l'insieme delle alterazioni strutturali della parete delle vie aeree che comprendono: l'ispessimento della membrana basale sottoepiteliale, la desquamazione epiteliale, la formazione di nuovi vasi (neoangiogenesi), l'ipertrofia e l'iperplasia del muscolo liscio. La principale caratteristica del rimodellamento è l'ispessimento e l'aumento della densità della lamina reticolare della membrana basale per deposizione di fibre collagene di tipo I, III, tenascina e fibronectina da parte dei miofibroblasti attivati (Vignola et al., 2003).

L'aumento dello spessore della membrana basale sembra essere positivamente correlato all'iperresponsività bronchiale, al numero di fibroblasti e miofibroblasti adiacenti ad essa (Evans et al., 1999). L'ispessimento della membrana basale potrebbe essere una conseguenza del danno epiteliale cui corrisponde una prolungata e continua riparazione che implica la produzione di eccessive quantità di fattori di crescita che inducono i fibroblasti a proliferare e deporre fibre collagene. Anche la matrice interstiziale è coinvolta nel processo di rimodellamento. La desquamazione epiteliale, che è caratterizzata dal distacco delle cellule colonnari da quelle basali, potrebbe essere dovuta alla distruzione di strutture di adesione intercellulari come desmosomi e giunzioni strette (Montefort et al., 1992).

La desquamazione epiteliale potrebbe essere causata anche dall'aumento dell'apoptosi delle cellule epiteliali. L'epitelio può essere riparato e sostituito con una mucosa pluristratificata non più ciliata ma costituita da cellule poligonali coperte da un sottile strato di cellule squamose (metaplasia squamosa). Queste modificazioni possono essere associate ad iperplasia delle cellule caliciformi mucipare e all'aumento di volume delle ghiandole della mucosa bronchiale (Fahy et al., 2001).

Numerosi sono ormai gli studi che hanno evidenziato anche un aumento della vascolarizzazione nelle vie aeree di soggetti con asma e bronchite cronica (Kuwano et al., 1993; Chetta et al., 2003). I meccanismi responsabili dell'angiogenesi non sono ancora completamente noti. Un'ipotesi possibile è che l'angiogenesi sia mediata dai mastociti poiché essi producono fattori quali istamina ed eparina che possono svolgere un ruolo proangiogenetico. È stato dimostrato che alcuni fattori di crescita tra i quali il VEGF, l'FGF e l'angiogenina sono correlati all'angiogenesi nell'asma bronchiale (Hoshino et al., 2001).

Sebbene il significato funzionale delle alterazioni vascolari non sia ancora completamente chiaro, è ipotizzabile che tali alterazioni abbiano un ruolo nell'iperreattività bronchiale. È stato dimostrato che un aumento del numero di vasi può contribuire all'ispessimento della parete delle vie aeree, causando un notevole restringimento del lume bronchiale quando avviene la contrazione del muscolo liscio. Le alterazioni vascolari possono contribuire alla broncostruzione anche in modo indiretto: l'edema associato alla proliferazione dei vasi può contribuire sia al restringimento delle vie aeree che al danno subepiteliale (Hogg et al., 1987).

Anche la proliferazione delle cellule muscolari lisce, con conseguente aumento della componente muscolare, risulta giocare un ruolo cruciale per quanto concerne le alterazioni strutturali. Infatti, è stato dimostrato che la percentuale di parete bronchiale occupata dal muscolo liscio è raddoppiata nei soggetti patologici, con un aumento volumetrico percentuale dal 50 all'83% (Woodruff et al., 2004). Inoltre nei soggetti con asma grave e BPCO si osserva una riduzione della distanza tra muscolatura liscia e membrana basale. Le cellule muscolari lisce presenti normalmente in profondità nella sottomucosa possono differenziarsi e migrare (Benayounet al., 2003). Questo può avvenire attraverso numerosi meccanismi quali ad esempio l'ipertrofia, l'iperplasia, la migrazione dei miociti e la loro differenziazione in fibromiociti e miofibroblasti. In particolare, in risposta allo stimolo antigenico, le fibrocellule muscolari lisce migrano nella sottomucosa e formano uno strato muscolare con fenotipo e funzione anomala (Vignola et al.,

Iperresponsività bronchiale

E' una componente fisiopatologica importante rappresentata dall'aumento, rispetto ai soggetti normali, della reattività della muscolatura liscia tracheo-bronchiale in risposta a numerosi stimoli endogeni ed esogeni. Tra i vari meccanismi proposti per spiegare questa iperresponsività bronchiale, l'infiammazione delle vie aeree risulta essere quello di maggior rilievo.

Edema delle vie respiratorie

La broncoostruzione, può essere provocata anche da un rigonfiamento della parete delle vie aeree dovuto ad edema, indipendentemente dalla contrazione della muscolatura liscia. L'edema delle vie aeree è una conseguenza dell'aumento della permeabilità del microcircolo bronchiale soprattutto nella zona che si trova all'esterno della muscolatura liscia, con conseguente perdita della forza di retrazione elastica. Sia il rigonfiamento delle vie aeree che la perdita di forza di retrazione elastica possono contribuire all'iperresponsività bronchiale caratteristica dell'asma e della BPCO (James et al., 1989; Hogg et al., 1993).