Farmacoterapia dello scompenso cardiaco

Farmacoterapia dello scompenso cardiaco

L'insufficienza cardiaca congestizia è una condizione patologica caratterizzata dall'incapacità del cuore a far affluire ai vari organi quantità sufficienti di sangue. Il deficit di pompa va ad attivare tutta una serie di meccanismi neuro umorali, che inducono importanti modificazioni emodinamiche. La causa primaria generalmente è dovuta ad un'alterazione della funzione contrattile del miocardio. In base alla gravità dei sintomi la New York Health Association ha definito quattro classi di scompenso cardiaco.

Il principale obiettivo della terapia è quello di ridurre la sintomatologia, intervenendo sia sul cuore che sulla circolazione periferica. I principali farmaci che vengono utilizzati sono: cardiotonici, vasodilatatori, diuretici, ACE-inibitori, sartani, β-bloccanti.

Nel dettaglio, la farmacoterapia dello scompenso cardiaco prevede l'utilizzo di:

a)     Glicosidi cardioattivi;

b)     Farmaci simpatico mimetici, agonisti dei recettori β-adrenergici;

c)     Inibitori della fosfodiesterasi III;

d)     Agonisti del hBNP (human B-type natriuretic peptide).

Glicosidi cardioattivi

Nel 1785, William Withering, un medico inglese, descrisse per la prima volta gli effetti cardiaci delle foglie di digitale. Per poter comprendere l'azione di questa classe farmacologica bisogna ben conoscere il meccanismo alla base della contrazione del miocardio.

Il calcio entra all'interno della cellula attraverso i canali VOCC e in parte anche tramite lo scambiatore Na⁺/Ca²⁺. Una volta che il calcio è entrato, è stesso questo elemento ad indurre il rilascio del calcio da parte del reticolo sarcoplasma tic, ovvero si parla di rilascio del calcio calcio-indotto. L'aumento massiccio della concentrazione del calcio intracellulare innesca la contrazione. Per poter porre fine al fenomeno, la concentrazione del calcio intracellulare deve ritornare ai valori basali. Il calcio viene quindi ad essere rimosso sia da una Ca²⁺-ATPasi, che lo pompa all'interno del reticolo sarcoplasmatico, sia dallo scambiatore Na⁺/Ca²⁺ e dalla Ca²⁺-ATPasi di membrana. L'attività dello scambiatore è influenzata dall'attività della Na⁺/K⁺-ATPasi, che mantiene costantemente bassa la concentrazione di sodio intracellulare.

I glicosidi cardioattivi vanno ad agire sulla  Na⁺/K⁺-ATPasi. Una debole inibizione della Na⁺/K⁺-ATPasi a concentrazioni terapeutiche aumenta la concentrazione di sodio intracellulare e quindi inibisce l'estrusione del calcio attraverso la membrana plasmatica. Il calcio tende quindi ad accumularsi maggiormente nel reticolo sarcoplasmatico e all'interno della cellula e a potenziare il rilascio di calcio calcio-indotto, determinando un prolungamento della sua azione (effetto inotropo positivo). Un'eccessiva inibizione è responsabile degli effetti tossici di questa categoria di farmaci.

La Na⁺/K⁺-ATPasi è un antiporto, che accoppia l'idrolisi di una molecola di ATP al trasporto di 3 ioni sodio verso l'esterno e 2 ioni potassio all'interno. L'attività della pompa è regolata dalla concentrazione intracellulare del sodio e del potassio extracellulare. La pompa, durante il funzionamento assume varie conformazioni, e i glicosidi cardioattivi la bloccano in conformazione E₂-P, inibendo così la traslocazione degli ioni potassio. Il legame glicoside-pompa è inibito dal potassio e stimolato dal sodio.

I glicosidi cardioattivi maggiormente utilizzati in clinica sono:

Digossina, estratta dalla Digitalis lanata;

Digitossina, estratta dalla Digitalis purpurea.

Gli effetti dei glicosidi digitalici nel trattamento dello scompenso cardiaco cronico sono:

Effetto inotropo positivo;

Capacità di controllare la velocità di risposta ventricolare alla fibrillazione atriale;

Modulazione del sistema nervoso simpatico e parasimpatico.

Scambio di sodio e calcio nel sarcolemma durante le fasi di depolarizzazione e ripolarizzazione: Gli ioni sodio e calcio entrano nel muscolo cardiaco durante ogni ciclo di depolarizzazione della membrana, attraverso i canali del sodio e del calcio di tipo L e inducono il rilascio, attraverso i recettori della rianodina (RyR), di notevoli quantità di calcio dai depositi intracellulari del reticolo sarcoplasmatico. Ne consegue un aumento del calcio intracellulare, che interagisce con la troponina C e attiva le interazioni tra actina e miosina che comportano l'accorciamento del sarcomero. Il gradiente elettrochimico per il passaggio del sodio attraverso il sarcolemma viene mantenuto dal trasporto attivo di sodio ad opera della Na⁺/K⁺-ATPasi. La maggior parte del calcio presente nel citoplasma viene pompato nel reticolo sarcoplasmatico attraverso una Ca²⁺-ATPasi, la SERCA 2. La parte restante viene rimossa dalla cellula per mezzo di una  Ca²⁺-ATPasi presente sul sarcolemma o attraverso uno scambiatore Na⁺-Ca²⁺ ad alta capacità, l'NCX. L'NCX scambia tre ioni sodio per ciascun ione calcio, utilizzando il potenziale elettrochimico del sodio per estrudere il calcio. La direzione dello scambio Na⁺-Ca²⁺ può essere invertita brevemente durante la fase di depolarizzazione, quando si inverte temporaneamente il gradiente elettrico lungo il sarcolemma. Gli antagonisti β-adrenergici e gli inibitori della fosfodiesterasi, attraverso l'aumento del cAMP, attivano la PKA, che fosforila alcune proteine bersaglio, tra cui il fosfolambano, la subunità α dei canali del calcio di tipo L e alcuni componenti regolatori del RyR, la sub unità TnI, la sub unità regolatrice della troponina. Il risultato di queste fosforilazioni è un effetto inotropo positivo: la tensione si sviluppa più velocemente ed è seguita da un rilassamento più rapido.

EFFETTI FARMACOLOGICI: Questi farmaci determinano:

Un aumento della forza di contrazione del miocardio, effetto inotropo positivo. Possiedono un'efficacia a lungo termine, senza sviluppare tolleranza o tachifilassi. La risposta contrattile risulta essere maggiore sotto sforzo e l'entità dell'effetto è contenuta;

Prolungamento del periodo refrattario e diminuzione della velocità di conduzione atrio-ventricolare;

Riduzione della frequenza cardiaca per stimolazione vagale e riduzione dell'attività del simpatico (aumentando la contrattilità, aumenta il volume di eiezione, si abbassa la frequenza perché è la gittata che deve essere costante, prolungando inoltre il periodo di diastole, fase in cui il cuore è ossigenato);

Riduzione della secrezione di renina, noradrenalina e vasopressina, aumentata in seguito allo scompenso cardiaco. Quindi questi farmaci fungono anche da modulatori neuro umorali.

FARMACOCINETICA: La digossina è più polare della digitossina (possiede un solo ossidrile sul carbonio 14). L'emivita di eliminazione della digossina è compresa tra 36-48 ore. Da ciò deriva la possibilità di un'unica somministrazione giornaliera. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo una settimana di terapia. La digossina viene filtrata a livello del glomerulo e eliminata. Nei soggetti con scompenso cardiaco, un aumento della funzionalità cardiaca può determinare un aumento della clearence, quindi bisogna aggiustare le dosi in corso di terapia plurifarmacologica. L'emivita aumenta enormemente nei pazienti con insufficienza renale, negli anziani invece diminuisce il volume di distribuzione. Da qui estrema attenzione nel somministrare la digossina in queste due categorie di pazienti.

La digitossina è soggetta ad un intenso circolo entero-epatico ed il tessuto di deposito è rappresentato dal muscolo striato.

FARMACOLOGIA CLINICA: La digossina viene somministrata alla dose di 1,5 ng/ml, che corrisponde a 0,25 mg al giorno per os. La digitossina viene somministrata alla dose di 20 ng/ml che corrisponde ad una dose per os di 0,1 mg al giorno. All'inizio vengono somministrate dosi iniziali uguali a quelle di mantenimento, non è quindi prevista una dose di attacco. Questa procedura prende il nome di digitalizzazione lenta. La stabilizzazione dell'effetto digitali si ha dopo 4 emivite, ovvero circa una settimana per la digossina e circa un mese per la digitossina. La somministrazione iv in emergenza è usata meno frequentemente per la latenza di azione e per la disponibilità di farmaci più efficaci. La somministrazione im è sconsigliata.

La dose di mantenimento va individualizzata sulla base delle condizioni fisiopatologiche del paziente. L'emivita di ciascun farmaco è direttamente proporzionale al volume di distribuzione, mentre è inversamente proporzionale al valore della clearence sistemica. Qualunque fenomeno in grado di modificare uno di questi parametri comporterà modifiche dell'emivita, con perdita dell'effetto o addirittura insorgenza di fenomeni tossici.

I glicosidi cardiaci vanno utilizzati nello scompenso cardiaco cronico con fibrillazione atriale o nei pazienti con ritmo sinusale in presenza di sintomatologia cardiaca, nonostante il trattamento con ACE-inibitori e β-bloccanti. Normalmente, vanno associati a diuretici ed ACE-inibitori. L'associazione con β-bloccanti può portare ad un'eccessiva depressione della conduzione atrio-ventricolare. I glicosidi digitalici presentano importanti interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche con altri farmaci. Le interazioni farmacodinamiche possono avere effetti sia negativi che positivi, mentre le interazioni farmacocinetiche sono sempre potenzialmente pericolose. I glicosidi digitalici non riducono la mortalità di pazienti con scompenso cardiaco.

INTERAZIONI FARMACODINAMICHE: Questi farmaci interagiscono con:

ACE-inibitori, che determina un'inibizione del sistema RAA, con sinergismo degli effetti neuro umorali dei digitalici;

Diuretici risparmiatori di potassio, FANS, ACE-inibitori, iperkaliemia, con aumento del rischio di aritmie ipocinetiche;

Diuretici dell'ansia e tiazidici, ipokaliemia e ipomagnesiemia, con aumento del rischio di aritmie ipercinetiche. Sempre questi farmaci inducono iper-reninemia, con effetto antagonista dei digitalici;

Insulina, alcalinizzanti, β₂-agonisti, corticosteroidi, amfotericina B, ipokaliemia, con aumento di aritmie ipercinetiche;

-bloccanti, verapamil, amiodarone, depressione della conduzione atrio-ventricolare, con aumentato rischio di aritmie ipocinetiche, bisogna controllare la frequenza ventricolare nella fibrillazione ventricolare cronica;

Chinidina, diidrochinidina, disopiramide, effetto parasimpaticolitico, antagonismo degli effetti vago mimetici dei digitalici;

Β-agonisti, teofillina, inibitori della fosfodiesterasi, glucagone, aumento dei livelli cellulari di cAMP, con aumento del rischio di aritmie ipercinetiche.

INTERAZIONI FARMACOCINETICHE: Le interazioni farmacocinetiche possono aumentare o diminuire la biodisponibilità di questa classe di farmaci. In circa il 10% dei soggetti, nella loro flora batterica intestinale, è presente l'Eubacterium lentum, che metabolizza la digossina a livello pre-sistemico, determinando un abbassamento dell'AUC.

L'assorbimento ed il metabolismo epatico viene impedito dalla glicoproteina-P. questa si trova espressa a livello del duodeno, degli epatociti, del tubulo renale prossimale, dell'endotelio e degli astrociti. La digossina è un substrato della P-gp, quindi gli induttori o gli inibitori di questa proteina possono alterare l'AUC della digossina.

EFFETTI COLLATERALI: I glicosidi digitalici hanno un basso indice terapeutico e sono controindicati nel blocco cardiaco completo e in quello atrio-ventricolare. Gli effetti collaterali di questi farmaci possono essere raggruppati in:

Effetti collaterali cardiaci;

Effetti collaterali extra-cardiaci.

Bisogna ricordare che, la digitale può causare tutte le aritmie, così come può curare tutte le aritmie. Negli effetti collaterali cardiaci si annoverano:

le aritmie cardiache, come aritmie ectopiche atriali e ventricolari;

disturbi della conduzione a livello del nodo seno-atriale e atrio-ventricolare.

Il trattamento dell'intossicazione acuta da digitalici prevede:

atropina nelle aritmie ipocinetiche da stimolazione vagale;

lidocaina, Sali di magnesio e potassio, nelle aritmie ipercinetiche;

fragment antigen binding (Fab) da anticorpi bovini anti-digossina.

Gli effetti collaterali extra-cardiaci sono:

psichiatrici, delirio, affaticamento, malessere, stato confusionale, vertigini, sogni strani;

visivi, con visione gialla o offuscata, aloni;

gastrointestinali, con anoressia, nausea, vomito (primo segno dell'intossicazione), dolore addominale;

respiratori, con aumento della risposta ventilatoria all'ipossia.

Farmaci simpaticomimetici, agonisti dei recettori β-adrenergici

L'adrenalina è in grado di esplicare le proprie azioni legandosi ai recettori. I recettori β-adrenergici sono accoppiati a proteina Gs. Gli effetti dell'aumento di cAMP a livello muscolare sono:

nel muscolo cardiaco si ha fosforilazione dei canali del calcio del sarcolemma, con aumento della concentrazione di calcio e stimolazione della contrazione;

nel muscolo liscio si ha inibizione della chinasi della catena leggera della miosina da parte del complesso calcio/calmodulina, che induce così rilasciamento.

I farmaci che stimolano la sintesi del cAMP sono:

a)     agonisti dei recettori β-adrenergici;

b)     inibitori della fosfodiesterasi III.

I farmaci simpatico-mimetici utilizzati nello scompenso cardiaco acuto sono:

Dopamina

Dobutamina

Dopexamina

Questi farmaci vengono utilizzati come agenti inotropi positivi, per aumentare la contrattilità miocardica e migliorare la gittata cardiaca, nei casi in cui il miocardio non sia fortemente compromesso ed in pazienti refrattari ai digitalici e ai vasodilatatori.

Gli effetti cardiaci di questi farmaci sono dovuti a stimolazione dei recettori β cardiaci, che stimolano l'adenilato ciclasi:

L'aumento del cAMP stimola l'ingresso del calcio dai canali lenti del sarcolemma ed il rilascio del calcio dal reticolo sarcoplasmatico;

L'aumento della concentrazione di calcio stimola la formazione di complessi calcio-troponina-tropomiosina, che favorisce l'interazione actina-miosina;

Non è possibile separare l'effetto inotropo da quello cronotropo;

L'effetto inotropo positivo è associato ad un aumento di consumo dell'ossigeno.

Lo scompenso cardiaco è caratterizzato da:

riduzione del numero e della efficienza del numero dei recettori β;

attivazione riflessa neuroumorale ed in particolare del sistema simpatergico.

Il rapporto β₁/β₂ passa da 80:20, nel miocardio normale, a 60:40, inoltre la stimolazione dell'adenilato ciclasi da parte di agonisti β₂ è ridotta del 30%.

L'uso di questi farmaci va limitato allo scompenso acuto e al trattamento a breve termine dello scompenso cronico. Questi farmaci vanno utilizzati solo nelle unità di terapia intensiva.

Dopamina

La dopamina è una catecolamina naturale, che stimola i recettori dopaminergici ed adrenergici. Inoltre stimola il rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose, con effetto tiramino-simile. La sintesi della dopamina inizia a partire dall'aminoacido tirosina. Questa catecolamina è in grado di espletare la propria azione grazie all'esistenza di appositi recettori. Sono stati isolati 5 tipi di recettori, raggruppabili in due categorie:

D₁, a cui appartengo D₁ e D₅, accoppiati a proteina Gs, che induce un'attivazione dell'adenilato ciclasi e della fosfolipasi C;

D₂, a cui appartengono tutti gli altri, accoppiati ad una proteina Gi, che induce un'inibizione dell'attività dell'adenilato ciclasi, con aumento della permeabilità al potassio, e riduzione della permeabilità al calcio.

Gli effetti cardiovascolari della dopamina sono mediati da diversi recettori, che presentano affinità diverse per la catecolamina. A basse dosi la dopamina interagisce per lo più con i recettori D₁, mentre a dosi maggiori perde questa selettività. Infatti, gli effetti emodinamici sono dose-correlati:

A basse dosi, 0,5-2 μg/kg/min, l'effetto prevalente è dopaminergico, per stimolazione del recettore D₁, con vasodilatazione renale, splancnica e mesenterica;

A dosi intermedie, 2-5 μg/kg/min, l'effetto prevalente è quello β-adrenergico, con effetto inotropo e cronotropo positivo;

A dosi alte, 5-10 μg/kg/min, l'effetto prevalente è -adrenergico, con aumento delle resistenze vascolari periferiche.

La dopamina è soggetta a metabolismo di primo passaggio, pertanto va somministrata per infusione iv. Viene metabolizzata dalle MAO, quindi va utilizzata con grande attenzione in soggetti trattati con MAO-inibitori. La dopamina viene utilizzata soprattutto nello shock cariogeno o ipovolemico, per aumentare la pressione, la gittata cardiaca ed il flusso renale. È da utilizzare con cautela nei pazienti con angina instabile, nei quali può causare episodi ischemici.

Dobutamina

La dobutamina è una catecolamina sintetica che viene utilizzata come miscela racemica, con attività sui recettori adrenergici. Non ha attività sui recettori dopaminergici. La dopamina va a stimolare i recettori β₁ e β₂. L'enatiomero - è un agonista dei recettori α-adrenergici, mentre l'enantiomero + è un agonista parziale molto debole. Gli effetti emodinamici della dobutamina dipendono dalla dose:

A basse dosi, inferiore a 7 μg/kg/min, ha un effetto prevalente β₁-adrenergico, con aumento della gittata cardiaca, senza aumento di frequenza;

A dosi intermedie, 7-10 μg/kg/min, ha un effetto prevalente sui recettori β₁ che β₂-adrenergico, con aumento della gittata cardiaca (effetto inotropo e cronotropo positivo) e vasodilatazione;

A dosi alte, superiori a 10 μg/kg/min, l'effetto prevalente è sui recettori β₁, con aumento della gittata cardiaca ed effetto aritmogeno (aumentata conduzione atrio-ventricolare e tachicardia sinusale).

La dobutamina è il farmaco di scelta per il trattamento dei pazienti con insufficienza sistolica acuta, ma con pressione arteriosa normale. Viene utilizzata in trattamenti a breve termine in pazienti con contrattilità miocardica compromessa da scompenso o chirurgia cardiaca. La dobutamina è somministrata in protocolli che prevedono infusioni endovenose di 6-48 ore alla settimana per evitare desensibilizzazione recettoriale. Presenta un'emivita di circa due minuti. Viene metabolizzata tramite coniugazione.

Dopexamina

La dopexamina stimola fortemente i recettori β₂ ed è inattiva sui recettori α. È meno potente della dopamina sui recettori dopaminergici e inoltre inibisce fortemente la ricaptazione della noradrenalina. È efficace nello scompenso cardiaco, ma non va utilizzata negli stati di shock. Ha un'emivita di 7 minuti. Le dosi sono di 0,5-5 μg/kg/min e il trattamento deve essere limitato a 24 ore.

EFFETTI COLLATERALI: Gli effetti collaterali di dopamina, dobutamina e dopexamina sono simili e comprendono: nausea, vomito, tremori, cefalea, aritmie, dolore anginoso.

Inibitori delle fosfodiesterasi III

Gli inibitori delle PDE₃ sono efficaci come agenti inotropi positivi e vasodilatatori, ma a lungo termine i benefici non sono confermati da studi clinici. Inoltre la loro somministrazione cronica è accompagnata da gravi effetti collaterali. In clinica si utilizzano principalmente:

a)     Amrinone o inamrinone;

b)     Enoximone

c)     Milrinone

Gli inibitori delle fosfodiesterasi del cAMP inibiscono l'inattivazione del cAMP intracellulare. Quindi, si verifica un aumento dei livelli di cAMP che a livello cardiaco si traduce in un effetto inotropo positivo. A livello vascolare periferico, il risultato è una vasodilatazione sia dei vasi di resistenza che dei vasi di capacitanza, con diminuzione sia del pre-carico che del post-carico. Per le loro funzioni questi farmaci sono anche detti ino-dilatatori. L'amrinone è quello che possiede una maggiore biodisponibilità, pari a circa il 93%.

USI CLINICI: Gli inibitori delle PDE₃ sono somministrati per via iv, e indicati nel trattamento a breve termine dello scompenso cardiaco in pazienti che non abbiano risposto ad altre terapie. L'uso prolungato può aggravare le aritmie ventricolari, causare ischemia del miocardio, accelerare la progressione dell'insufficienza cardiaca, aumentare l'incidenza della mortalità.

EFFETTI COLLATERALI: Tra gli effetti collaterali vi sono: disturbi gastrointestinali, aritmie, trombocitopenia dose-dipendente, epatotossicità e ritenzione urinaria.

Agonista del hBNP (human B-type natriuretic peptide)

Un'ultima categoria di farmaci utilizzati per il trattamento dello scompenso cardiaco sono gli agonisti dello hBNP. In questa categoria rientra il Nesiritide. Il nesiritide è stato approvato dalla FDA nel trattamento iv dell'aggravamento dell'insufficienza cardiaca compensata. Il nesiritide è una forma ricombinante dello hBNP, un ormone che normalmente viene secreto dai ventricoli. Il BNP umano si lega ad una particolare guanilato ciclasi, che funge da recettore a livello delle cellule muscolari lisce dei vasi. Ciò determina un aumento del cGMP con rilassamento delle cellule muscolari lisce e quindi vasodilatazione. Il nesiritide mina l'azione del hBNP. Tra gli effetti collaterali vi sono: ipotensione, tachicardia ventricolare, angina pectoris, bradicardia, cefalea, dolore addominale, dolore al dorso, insonnia, ansia, nausea e vomito.