Farmacoterapia del disturbo bipolare

Farmacoterapia del disturbo bipolare

Il Litio è il più leggero dei metalli alcalini: i Sali di questo metallo condividono alcune caratteristiche con quelli del sodio e del potassio. Il litio non è un sedativo, un deprimente o un euforizzante e questa caratteristica lo differenzia dagli altri farmaci antipsicotici. L'esatto meccanismo di azione del litio non è ancora ben chiaro.

I Sali di litio venivano utilizzati per il trattamento della gotta nel XIX secolo, poichè portava alla formazione di urato di litio, un composto più solubile e facilmente eliminabile. Negli animali, la somministrazione del litio per solubilizzare gli urati determinava sedazione. Sempre nello stesso periodo il bromuro di litio veniva utilizzato come sedativo ed anticonvulsionante. Nel 1948 il carbonato di litio viene somministrato per la prima volta in soggetti agitati o maniacali e si raccolsero le prime prove cliniche convincenti dell'efficacia dei Sali di litio nel trattamento e nella profilassi della mania, del disturbo bipolare (disturbo maniaco-depressivo) e del disturbo unipolare (depressione). Il meccanismo di azione è sconosciuto. In Italia viene utilizzato il carbonato di litio. Non è un substrato delle pompe del sodio, quindi non è in grado di mantenere i potenziali di membrana. Di conseguenza presenta una certa tossicità.

AZIONE FARMACOLOGICA: I possibili siti di azione del litio a livello neuronale sono:

potenziamento della ricaptazione nervosa della noradrenalina da parte della terminazione nervosa;

aumento del catabolismo interneuronale della noradrenalina;

inibizione dell'azione dei recettori legati all'adenilato ciclasi;

riduzione dell'idrolisi dei fosfoinisotidi;

riduzione della sintesi del cAMP;

alterazione della fosforilazione di proteine endogene.

A livello del SNC, l'azione del litio consiste nell'inibizione dell'inositolo monofosfatasi e quindi nel metabolismo degli inisotidi. Questo effetto determina una riduzione dell'inositolo e ad un'interferenza con i meccanismi della neurotrasmissione, dovuta alla riduzione dell'attività della PKC, in particolare dell'isoforma α e β. Un importante substrato della PKC è la proteina MARCKS o substrato della PKC miristoilato e ricco di alanina, che è implicata nella plasticità sinaptica e neuronale. Il litio induce una inibizione del rilascio di dopamina e noradrenalina, ma non di serotonina. Inoltre la somministrazione di litio è seguita dall'aumento dell'espressione di bcl-2, una proteina ad attività antiapoptotica.

FARMACOCINETICA E FARMACOLOGIA CLINICA: Il litio viene somministrato per os. La terapia prevede la somministrazione di 1-1,5 g al giorno, mentre la profilassi viene effettuata con dosi di 0,3-1 g al giorno. Presenta un buon assorbimento GI, con notevoli variazioni individuali. Il picco ematico viene raggiunto in 2-4 ore. Presenta un trascurabile legame alle proteine plasmatiche e un difficile passaggio transmembrana. Il suo volume di distribuzione è di 0,7-0,9 L/kg. Inizialmente tende a distribuirsi nel liquido extracellulare, poi si accumula in particolari tessuti, soprattutto il muscolo scheletrico striato, osso e tiroide. La concentrazione nel liquor è circa la metà di quella plasmatica. Non viene metabolizzato e viene escreto immodificato nelle urine, con una emivita di 20-24 ore. Viene filtrato a livello del glomerulo, l'80% è riassorbito a livello dei tubuli prossimale, mentre il rimanente 20% viene escreto. Il litio presenta un basso indice terapeutico, quindi occorre monitorare costantemente la concentrazione plasmatica, che è compresa tra 0,4-1 mmol/L.

EFFETTI COLLATERALI: Il litio risulta essere tossico in numerosi organi:

nel rene, la somministrazione di litio si accompagna a poliuria, diminuzione della funzionalità renale, diminuzione della capacità di concentrazione renale;

al livello del SN, il litio determina tremore fine, astenia, debolezza muscolare, segni extrapiramidali, disturbi cognitivi e mnemonici;

sul piano metabolico, il litio determina ipotiroidismo, gozzo, diabete insipido, aumento di peso, alterazioni del metabolismo glucidico;

a livello dell'apparato cardio-vascolare, si avrà un all'allungamento del tratto QRS e una disfunzione del nodo del seno;

nel tratto GI, il litio determina pesantezza e gonfiore gastrico, nausea, diarrea;

a livello dermatologico, il litio induce acne, rash, discromie, papule, psoriasi, perdita dei capelli.

La poliuria è dovuta alla ridotta risposte del rene all'ADH da inibizione dell'adenilato ciclasi renale. Si consiglia di assumere una quantità di liquidi adeguata e di non variare l'assunzione del sodio. Deve essere effettuato un controllo annuale della funzione renale e tiroidea. Induce tremore nel 40% dei pazienti, probabilmente dovuto ad alterazioni elettrolitiche. Deve essere utilizzato con molta cautela nei pazienti con problemi di conduzione cardiaca o con infarto recente. L'aumento di peso potrebbe essere legato ad interferenza con il metabolismo glucidico.

CONTROINDICAZIONI: La somministrazione di litio è controindicato in pazienti con: ipofunzionalità renale, infarto del miocardio, miastenia gravis, durante il primo trimestre di gravidanza, in allattamento, grave squilibrio elettrolitico.

Deve essere utilizzato sotto stretta sorveglianza medica e a dosaggio limitato in soggetti con: altre patologie cardiache, morbo di Parkinson, nel secondo trimestre di gravidanza, durante il parto, epilessia, malattie della tiroide.

Infine va utilizzato con cautela e a dosaggio ridotto in soggetti con: disturbi cerebellari, demenza, altre patologie del SNC. Diabete mellito, colite ulcerosa, psoriasi, cataratta senile, concomitante assunzione di altri farmaci.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE: Il litio va incontro a tutta una serie di interazioni con numerosi farmaci:

diuretici tiazidici: riduzione dell'eliminazione del litio con effetto sulla funzione tubulare;

FANS: possono aumentare il livello di litio interferendo con la sua eliminazione;

Antibiotici: possono aumentare il livello del litio per probabile effetto renale;

Antipertensivi: può aumentare il livello del litio, con neurotossicità, inoltre il litio può diminuire l'effetto antipertensivo;

Broncodilatatori: aumentano l'escrezione del litio, da utilizzare con cautela nei soggetti affetti da cardipatie;

Medicamenti cardiaci: rischio di aritmie, aumento della velocità di escrezione del litio;

Ipoglicemizzanti: il litio può aumentare la tolleranza al glucosio;

Neurolettici: neurotossicità, con discinesia tardiva;

Anticonvulsionanti: possibile neurotossicità e possibile diminuzione dei livelli di litio.

USI TERAPEUTICI: Il litio viene utilizzato per il trattamento della mania acuta, nel trattamento e prevenzione a lungo termine delle ricadute nei disturbi bipolari, nel trattamento della depressione ricorrente grave in associazione con gli antidepressivi. Inoltre prima e durante la terapia con il litio devono essere valutate accuratamente la funzionalità renale e tiroidea del soggetto.

Nel trattamento della mania acuta, il litio presenta un'efficacia del 70-80%. A seconda dei vari stadi della mania, cambia il quadro farmacoterapeutico:

Stadio 1 o ipomania: monoterapia con il litio, con una fase di latenza di 14-20 giorni, eventualmente associare una benzodiazepina;

Stadio 2 o mania conclamata: litio in associazione con un neurolettico fenotiazinico in caso di agitazione psicomotoria;

Stadio 3 o mania confusa: litio in associazione con aloperidolo o clozapina in caso di manifestazioni psicotiche.

La terapia con il neurolettico va iniziata a basso dosaggio solo nel periodo di latenza del litio. Le associazioni litio-neurolettico sono potenzialmente molto pericolose, a causa dei gravi effetti tossici. Nei pazienti con controindicazioni è possibile l'utilizzo della carbamazepina.

Il disturbo bipolare è caratterizzato da episodi maniacali alternati ad episodi depressivi. Circa l'80% dei pazienti va incontro a ricadute. I Sali di litio sono clinicamente efficaci nel ridurre le ricadute e l'intensità degli episodi. La terapia di mantenimento deve essere iniziata dopo il primo episodio. Durata dl trattamento è indefinita e vi sono elevati problemi di compliance. La riduzione della dose o la sospensione del trattamento vanno sempre decisi dal medico specialista. In caso di serie controindicazioni possono essere utilizzati gli anticonvulsionanti come la carbamazepina.