Farmaci che agiscono sulla trasmissione serotoninergica e farmacoterapia dell'emicrania

Farmaci che agiscono sulla trasmissione serotoninergica e farmacoterapia dell'emicrania

Agonisti dei recettori per la serotonina

I farmaci che sono in grado di stimolare i recettori per la serotonina hanno struttura chimica diversa. Tra questi vi è l'agonista dei recettori 5-HT_1A, il buspirone.

Il buspirone è un'agonista del recettore 5-HT_1A pre e post-sinaptico. Questo recettore determina l'inibizione dell'attività dell'adenilato ciclasi. L'interazione con i recettori a livello corticale riduce l'eccessiva attività serotoninergica presente negli stati di ansia. Infatti determina un'inibizione dell'attività del rafe e stimolazione dell'attività della sustantia nigra e del locus coeruleus. Il buspirone presenta effetti ansiolitici, senza produrre sedazione. Non presenta effetti sulla trasmissione GABAergica e presenta un periodo di latenza di azione di circa 2-4 settimane. Ha un elevato metabolismo di primo passaggio con un'emivita di 1-5 ore.

Studi clinici hanno dimostrato che l'attività ansiolitica del buspirone è significativamente inferiore a quella delle benzodiazepine. Non allevia l'atinenza da benzodiazepine, pertanto, un eventuale trattamento con benzodiazepine va sospeso gradualmente prima di iniziare la terapia con il buspirone.

Il buspirone è indicato nel trattamento dell'ansia a breve termine, con una posologia di 15-30 mg al giorno in 2-3 somministrazioni. Presenta effetti collaterali minori rispetto alle benzodiazepine. I principali effetti collaterali sono: cefalea, vertigini, eccitazione nervosa.

Il cisapride è un agonista del recettore 5-HT₄, attivante l'adenilato ciclasi. La cisapride è stata utilizzata per il trattamento del reflusso gastro-esofageo, poichè è un farmaco procinetico. Tuttavia è stata ritirata dal commercio per i suoi gravi effetti collaterali a livello cardiaco.

Antagonisti del recettore della serotonina

La ketanserina determina il blocco dei recettori 5-HT_2A, che induce un'attivazione della fosfolipasi C, a livello bulbare, inducendo anche un blocco dei recettori α₁-adrenergici. Inoltre possiede anche una certa affinità per i recettori istaminici H₁. La ketanserina determina una riduzione delle resistenze periferiche ed una inibizione dell'aggregazione piastrinica mediata dalla serotonina.

Da un punto di vista farmacocinetico, la ketanserina presenta una biodisponibilità orale di circa il 50%, con un'emivita di 12-25 ore. Va incontro a metabolizzazione epatica. Viene utilizzata per il trattamento dell'ipertensione lieve/moderata, specie nei pazienti anziani con problemi coagulativi, alle dosi di 40-80 mg al giorno per os. Normalmente è ben tollerata, però può causare vertigini, stanchezza, edema ed xerostomia. A dosi superiori i 40 mg può causare allungamento dell'intervallo QT, pertanto va evitata l'associazione con diuretici, per l'ipokaliemia.

L'ondasentron invece blocca il recettore ionico 5-HT₃, localizzato a livello dell'area postrema. Viene utilizzato come antiemetico.

Farmacoterapia dell'emicrania

L'emicrania dipende probabilmente da variazioni del tono vascolare cerebrale a livello delle anastomosi arterovenose carotidee. La vasodilatazione di tali anastomosi produce la deviazione di circa l'80% del flusso arterioso carotideo, causando ischemia cerebrale ed ipossia. La vasodilatazione è causata dal rilascio di peptidi vasoattivi dai terminali nervosi sensoriali che innervano i vasi meningei. Fu osservato che gli alcaloidi della segale cornuta, producendo vasocostrizione, alleviano la cefalea. La concentrazione plasmatica e piastrinica della serotonina varia durante le varie fasi dell'attacco di emicrania.

Per la terapia dell'emicrania si utilizzano:

Agonisti dei recettori 5-HT₁: triptani;

Alcaloidi della segale cornuta;

Tossina botulinica: botox.

Agonisti dei recettori 5-HT₁: triptani

I triptani sono derivati dell'indolo con sostituenti in posizione 3 e 5. Questi composti sono agonisti relativamente selettivi dei recettori 5-HT_1B e 5-HT_1D. Questi due recettori inducono una diminuzione dell'attività dell'adenilato ciclasi. Infatti inducono vasocostrizione delle anastomosi carotidee, regolando il flusso ematico cerebrale (5-HT_1B post-sinaptici). Inoltre bloccano il rilascio di peptidi vasoattivi e di neurotrasmettitori , agendo sui recettori 5-HT_1D pre-sinaptici.

I triptani maggiormente utilizzati in clinica sono:

Sumatriptan

Naratriptan

Rizatriptan

Zolmitriptan

ASSORBIMENTO, METABOLISMO ED ESCREZIONE: Il sumatriptan viene somministrato per via sc e raggiunge velocemente elvate concentrazioni plasmatiche. L'emivita è di circa 1-2 ore, viene metabolizzato dalla MAO-A e i suoi metaboliti escreti con le urine.

Il zolmitriptan viene assunto per os, con una biodisponibilità del 40%. Viene N-demetilato, formando il metabolita attivo con alta affinità per i recettori 5-HT_1B e 5-HT_1D. sia il farmaco originario che il suo metabolita hanno un'emivita di 2-3 ore.

Il naratriptan viene assunto per os, con una biodisponibilità del 70%. Presenta una lunga durata di azione, con un'emivita di circa 6 ore. Viene ossidato dai CYP per il 30%. Il farmaco viene escreto nelle urine.

Il rizatriptan ha una biodisponibilità orale del 45%. Viene metabolizzato dalle MAO-A.

FARMACOLOGIA CLINICA: I triptani sono indicati negli attacchi acuti di emicrania, ma non nella profilassi. Presentano un'efficacia maggiore se somministrati all'inizio dell'attacco di emicrania. La scelta del farmaco va effettuata in funzione delle caratteristiche farmacocinetiche ed alla elevata variabilità interindividuale. Infatti la terapia con triptani è inefficace nel 30% dei pazienti. I triptani vanno utilizzati per un massimo di 3-4 attacchi di emicrania al mese e non più di due giorni a settimana. In caso di scarso effetto si può:

Aumentare la dose secondo le linee guida;

Somministrare sumatriptan per via sc;

Associare con un antemetico o un FANS.

CONTROINDICAZIONI E AVVERTENZE: I triptani sono controindicati in soggetti con:

Cardiopatia ischemica;

Sindrome anginosa;

Ipertensione non controllata.

Non ci sono dati definitivi sulla sicurezza dell'utilizzo dei triptani in gravidanza. Tuttavia si suggerisce di non utilizzare routinariamente o nei primi tre mesi. Infine molto importanti sono da tenere presenti le interazioni farmacologiche, soprattutto nei soggetti che fanno uso di inibitori delle MAO.

Tra gli effetti collaterali si annoverano effetti lievi come parestesie, astenia, sensazione di pressione toracica, rigidità dei muscoli del collo, sonnolenza. Molto grave può essere la sindrome serotoninergica. In soggetti predisposti si possono avere effetti collaterali gravi come vasospasmo coronarico, ischemie e aritmie.

La sindrome serotoninergica o sindrome da serotonina è una sindrome iatrogena causata da un eccesso di serotonina a livello cerebrale, generalmente in seguito ad un trattamento antidepressivo. I principali sintomi sono: agitazione, diaforesi, diarrea febbre, iperreflessia, incordinazione, cambiamento dello stato mentale, mioclono e tremore

Le complicanze possono essere gravi e portare convulsione coma e coagulazione intravascolare disseminata. Questa sindrome è dovuta a stimolazione recettoriale, con un ruolo particolare mediato dai recettori 5-HT_2A.

Alcaloidi della segale cornuta

La segale cornuta è il prodotto di un fundo, Claviceps purpurea, che cresce sulla segale ed altre graminacee, responsabile dell'ergotismo. Gli alcaloidi sono composti ad azione agonista parziale o antagonista sui recettori serotoninergici, dopaminergici, adrenergici. Questi composti contraggono generalmente la muscolatura liscia. I derivati diidrogenati sono meno potenti. In clinica vengono utilizzati:

Ergocristina

Ergometrina

Ergotamina tartarato

Diidroergotossina, composti diidrogenati.

ASSORBIMENTO, METABOLISMO ED ESCREZIONE: La somministrazione orale di questi composti produce una bassa concentrazione sistemica poichè vanno incontro ad intenso metabolismo di primo passaggio. Questa classe di farmaci vengono metabolizzati dal fegato e quantità variabili si ritrovano nelle feci e nelle urine.

USI CLINICI: L'ergotamina tartarato è indicata negli attacchi di emicrania a dosi di 2 mg per os o sublinguale, fino a 6 mg al giorno. Il trattamento non va ripetuto ad intervalli inferiori ai 4 giorni. Questo composto è controindicato in gravidanza, in corso di vasculopatie periferiche, coronaropatia, insufficienza epatica e renale, ipertensione. Gli effetti collaterali più importanti sono: nausea e vomito nel 10% dei csi, crampi muscolari e dolore precordiale.

La diidroergotossina è una miscela di diidroergocornina, diidroergocristina e diidroergocriptina. Viene utilizzata come vasodilatatore cerebrale, ma senza prove definitive della sua efficacia.

L'ergonovina o ergometrina è utilizzata insieme all'ossitocina nelle emorragie post-partum.

Tossina botulinica: botox

Il botox blocca la trasmissione neuromuscolare a livello del nervo motore o della giunzione neuromuscolare. Agisce inibendo il rilascio dell'acetilcolina. Il botox cliva la proteina SNAP-25, impedendo così la fusione delle vescicole contenenti acetilcolina con la membrana presinaptica. Il botox viene utilizzato soprattutto per la prevenzione degli attacchi di emicrania.