Farmaci antiaritmici

Farmaci antiaritmici

CENNI DI ELETTROFISIOLOGIA CARDIACA:Il potenziale di membrana è la differenza tra il potenziale citoplasmatico e il potenziale extracellulare. Il valore del potenziale di riposo è dovuto alla particolare conduttanza della membrana alle singole specie ioniche. Nella cellula a riposo la conduttanza del potassio è superiore rispetto a quella degli altri ioni, quindi il potenziale di membrana a riposo è molto simile al potenziale di equilibrio del potassio, circa - 90 mV. L'attivazione di correnti entranti di cationi provoca depolarizzazione, mentre l'attivazione di correnti uscenti di cationi e/o anioni provoca ripolarizzazione o iperpolarizzazione.

Nel miocardio, la cellula cardiaca a riposo presenta un potenziale trans membrana negativo di 80-90 mV. In questo contesto i canali al potassio sono aperti, per apertura dei canali inward rectifer,                                                                                                                                                                                                                                    e i canali del sodio sono chiusi. Quindi, in questa situazione il potassio extracellulare è il principale fattore determinante il potenziale di riposo.

Alla fase 0, si assiste ad una rapida depolarizzazione della membrana, di durata di 1-2-msec, caratterizzata dall'entrata del sodio. L'apertura dei canali del sodio voltaggio-dipendenti dà inizio al potenziale di azione. Questi canali si aprono quando il potenziale di membrana raggiunge un preciso valore, definito soglia. A questo valore, i canali del sodio cambiano conformazione, aprendosi e facendosi permeare dagli ioni sodio, che così entrano nella cellula. Il potenziale di membrana raggiunge valori positivi, molto prossimi al potenziale di equilibrio del sodio, circa +65 mV. Dopo circa un millisecondo i canali del sodio diventano inattivi, non essendo più permeabili ne stimolabili.

Nella fase 1, invece vi è una parziale ripolarizzazione da corrente di potassio, dovuta all'apertura dei canali del potassio definiti transient outward, che determinano la ripolarizzazione. Anche questi canali si chiudono subito, come quelli per il sodio.

Nella fase 2 inizia il plateu, determinato dall'entrata di ioni calcio tramite i canali VOCC e dall'uscita di potassio a carico dei canali deleyed rectifer. Durante questa fase il potenziale di membrana non subisce variazioni, poiché le due correnti, quella entrante del calcio e quella uscente del potassio, hanno intensità uguale ma direzione opposta, quindi si annullano.

Nella fase 3, di ripolarizzazione vi è la progressiva inattivazione delle correnti entranti di calcio ed aumento delle correnti uscenti del potassio (outward delayed rectifer). La ripolarizzazione avviene dopo parecchie centinaia di millisecondi dopo la chiusura dei canali del sodio.

Infine, nella fase 4, vi è un periodo refrattario dovuto al fatto che l'eccessiva perdita del potassio non viene inizialmente tamponata da una eguale entrata nella cellula, quindi il potenziale di membrana rimane per un periodo di tempo molto al di sotto di quello di riposo. Questo periodo è caratterizzato da correnti di potassio invar rectifer. In questa fase il potassio viene pompato all'interno della cellula ad opera della Na⁺-K⁺-ATPasi, che pompa due ioni potassio all'interno e tre ioni sodio all'esterno.

L'attività elettrica del cuore viene monitorata tramite l'elettrocardiogramma (ECG).  L'impulso elettrico origina dal nodo seno-atriale. L'impulso, si propaga attraverso l'atrio, provocando la sistole atriale, che sull'ECG è rappresentata dall'onda P. La propagazione rallenta all'interno del nodo atrio-ventricolare, dove la corrente interna del calcio è notevolmente minore della corrente del sodio negli atri, nei ventricoli e nel sistema di conduzione. Questo rallentamento permette all'atrio di riempire il ventricolo. L'impulso, uscito dal nodo AV entra nel sistema di conduzione, qui la propagazione è molto veloce, e si verifica il tratto QRS sull'ECG, stimolando così la contrazione del ventricolo. La ripolarizzazione è resa visibile dalla presenza dell'onda T sull'ECG. L'analisi dell'ECG è una guida approssimativa di alcune proprieta del tessuto cardiaco:

La frequenza cardiaca riflette l'automaticità delnodo SA;

La durata dell'intervallo PR, indica il tempo di conduzione attraverso il nodo AV;

La durata del complesso QRS riflette il tempo di conduzione nel ventricolo;

L'intervallo QT è una misura della durata del potenziale d'azione ventricolare.

MECCANISMI DELLE ARITMIE CARDIACHE: Quando la normale sequenza di inizio e propagazione dell'impulso è perturbata, si verifica un'aritmia. Il mancato inizio di un impulso può risultare o in una bradicardia, mentre la mancata propagazione dell'impulso dall'atrio al ventricolo causa un blocco. Queste anomalie potrebbero essere causate da farmaci o da anomalie anatomiche. Le tachiaritmie costituiscono i problemi clinici più rilevanti e sono stati identificati vari meccanismi alla base del loro inizio:

a)     Automatismo aumentato: tale fenomeno può verificarsi nelle cellula del nodo SA, AV e fibre di Purkinje a seguito di insufficienza cardiaca e dopo ischemia. La stimolazione β-adrenergica e l'ipokaliemia determinano un aumento della frequenza di scarica, aumentando la pendenza della depolarizzazione diastolica. Al contrario la stimolazione parasimpatica determina una riduzione della frequenza di scarica;

b)     Post-depolarizzazioni e automatismo indotto (triggered activity): in alcune condizioni fisiopatologiche, un potenziale di azione cardiaco potrebbe essere interrotto o seguito da una depolarizzazione anormale. Se questa depolarizzazione anormale raggiunge il livello soglia, possono originarsi potenziali secondari, che possono dar luogo ad un ritmo anomalo. Il ritmo alterato può presentarsi ad alta frequenza (delayed after depolarization, DAD), nel quale un normale potenziale di azione è seguito da una postdepolarizzazione tardiva, con uno o più battiti secondari, da aumento del calcio intracellulare, dovuta per lo più ad ischemia, stress adrenergico, intossicazione da digitali; bassa frequenza (early after depolarization, EAD), in cui il potenziale di azione viene interrotto durante la fase di ripolarizzazione, con postdepolarizzazione precoce, dovuta ad ipokaliemia e farmaci che prolungano la durata del potenziale di azione, generando torsioni di punta;

c)     Rientro: può avvenire quando l'impulso si propaga tra due punti nel cuore attraverso più di una via, con proprietà elettrofisiologiche differenti. L'impulso segue sia la via normale che quella accessoria, e generalmente la via accessoria è più veloce. Quindi, l'impulso per via normale può incontrare la parte ventricolare della via accessoria in condizioni di non refrattarietà. L'impulso può rientrare nell'atrio attraverso la via accessoria. I rientri si dividono in: anatomici, come nella sindrome di Wolff-Parminson-White, in cui vi è la presenza di un circuito anatomico definito e il rientro è dovuto a differenze di refrattarietà e della conduzione tra zone del circuito; rientri funzionali da alterazioni tissutali, in cui vie è l'assenza di una via anatomica definita e vi sono alterazioni della refrattarietà e della conduzione dovute ad ischemia miocardica.

I FARMACI ANTIARITMICI: I farmaci antiaritmici sono in grado di combattere i disturbi del ritmo cardiaco. Sono farmaci importanti e potenzialmente pericolosi, con un basso indice terapeutico. Infatti possono a loro volta avere effetti pro-aritmogeni nel 5-10% dei pazienti. Vanno utilizzati dallo specialista, preferibilmente in ambito ospedaliero all'inizio della terapia. La classificazione dei farmaci antiaritmici avviene in base al meccanismo di azione, e si dividono in:

Classe I: Bloccanti del canale del sodio;

Classe II: Bloccanti β-adrenergici;

Classe III: Bloccanti del canale del potassio;

Classe IV: Bloccanti del canale del calcio.

I farmaci in grado di bloccare i canali ionici si legano a siti specifici sulla proteina che costituisce il canale ionico, per modificarne la funzione. L'affinità del farmaco per il canale ionico varia in funzione dello stato conformazionale del canale, inducendo un blocco stato-dipendente.

Classe I: Bloccanti dei canali del sodio

Questi farmaci si legano in genere con elevata affinità ai canali aperti o in fase di ripolarizzazione (farmaci uso-dipendenti) e con bassa affinità ai canali in stato di riposo. I farmaci si legano durante il potenziale di azione e si dissociano durante ogni intervallo diastolico. Questa categoria si suddivide in altre sottoclassi:

Ia, blocco moderato marcato dei canali del sodio: chinidina, procainamide, disopiramide;

Ib, blocco moderato leggero dei canali del sodio: lidocaina, mexiletina, tocainide;

Ic, blocco marcato dei canali del sodio: propafenone, flecainide.

I composti della classe Ia e Ic si dissociano lentamente (> 2 secondi), mentre i farmaci della classe Ib hanno una velocità di recupero di 0,5-1 secondo. Sono pertanto più efficaci a frequenza cardiache elevate.

CLASSE Ia: Questa classe è particolarmente utile nel trattamento delle aritmie ventricolari e sopraventricolari.

Chinidina

La chinidina, un farmaco antimalarico, è stato utilizzato per mantenere il ritmo sinusale nei pazienti con flutter o fibrillazione atriale o per prevenire la ricaduta della tachicardia ventricolare o della fibrillazione ventricolare. La chinidina va a bloccare i canali del sodio nello stato aperto, inoltre blocca anche molti tipi di canili del potassio alle dosi di 2 μg/ml, con recupero dal blocco dopo 3 secondi. A dosi più alte determina il blocco dei canali del calcio e blocco dei recettori α-adrenergici ed effetto parsimpaticolitico. La chinidina determina una forte inibizione del CYP2D6, con riduzione della clearence di digossina e propafenone.

EFFETTI COLLATERALI: Gli effetti collaterali si dividono in cardiaci e extracardiaci. Quelli cardiaci contemplano un prolungamento del tratto QT e torsioni di punta, mentre quelli extracardiaci sono: diarrea, cinconismo con cefalea e tintinnio, effetti su base immunologica (sono rari), trombocitopenia, depressione midollare, epatite. Procainamide e disopiramide sono farmaci simili alla chinidina, ma sprovvisti degli effetti antiadrenergici e vagolitici.

FARMACOCINETICA CLINICA: La chinidina è ben assorbita e l'80% è legato alle proteine plasmatiche, quali albumina e α₁-glicoproteina acida. La chinidina subisce un elevato metabolismo ossidativo epatico, e circa il 20 % viene escreto come tale dai reni. Un metabolita, la 3-idrossichinidina, è potente quasi quanto la chinidina nel bloccare i canali cardiaci del sodio o nel prolungare i potenziali di azione. Vi è una sostanziale variabilità individuale nell'intervallo di dosaggio richiesto per raggiungere concentrazioni plasmatiche terapeutiche di 2-5 μg/ml. Nei pazienti con insufficienza renale avanzata o scompenso cardiaco congestizio, la clearence della chinidina è ridotta solo in modo modesto. Per questo motivo non è necessario aggiustamento del dosaggio.

INTERAZIONI TRA FARMACI: La chinidina è un potente inibitore del CYP2D6. L'inibizione del metabolismo del propafenone mediato dal CYP2D6 determina elevate concentrazioni plasmatiche di propafenone e aumenta il blocco del recettore β-adrenergico. La chinidina riduce la clearence della digossina e della digitossina; questi effetti sono dovuti all'inibizione del trasporto della digossina mediata dalla glicoproteina-P. il metabolismo della chinidina è indotto da farmaci quali il fenobarbital e la fenitoina. La cimetidina e il verapamil sono in grado di aumentare le concentrazioni plasmatiche di chinidina, ma questo effetto è solitamente modesto.

Procainamide

È un analogo dell'anestetico procaina. Presenta un'attività simile alla chinidina, mancando delle proprietà vago litica e bloccante α-adrenergica. La procainamide blocca i canali del sodio con un tempo intermedio di recupero e prolunga la durata del potenziale di azione. Il suo principale metabolita, l'N-acetil-procainamide, non blocca i canali del sodio, però è molto efficace nel prolungare la durata del potenziale di azione. È il farmaco progenitore che rallenta la conduzione e prolunga l'intervallo QRS.

EFFETTI AVVERSI: Tra gli effetti avversi si annoverano: ipotensione, eccessivo rallentamento della conduzione, nausea (a dosi elevate), torsioni di punta, aplasia del midollo osseo. Nel 25-50% dei pazienti si ritrovano anticorpi anti-nucleo e sviluppano i sintomi di una sindrome lupoide. Tale sintomatologia si risolve alla sospensione del farmaco.

FARMACOCINETICA CLINICA: La procainamide viene eliminata rapidamente sia per escrezione renale del farmaco intatto, sia per metabolismo epatico. La via principale del metabolismo epatico prevede la coniugazione da parte dell'N-acetil-transferasi, la cui attività è determinata geneticamente. L'N-acetil-procainamide è eliminata per via renale e non è significativamente convertita di nuovo a procainamide. In pazienti con insufficienza renale la procainamide e il suo metabolita possono accumularsi e dare tossicità. In questi casi bisogna ridurre la dose somministrata, la frequenza e monitorare costantemente la concentrazione plasmatica del farmaco. Negli acetilatori lenti, la sindrome lupoide indotta da procainamide si sviluppa più spesso e più rapidamente che negli acetilatori veloci.

Disopiramide

Esercita effetti molto simili a quelli della chinidina, con effetti collaterali differenti. Viene utilizzata per mantenere il ritmo sinusale nei pazienti con flutter o fibrillazione atriale, e prevenire le recidive di tachicardia ventricolare o di fibrillazione ventricolare. La disopiramide viene prescritta come racemo. L'enantiomero - produce blocco del canale del sodio, senza prolungamento del potenziale di azione, al contrario dell'enantiomero + che presenta azione simile alla chinidina. La disopiramide non è un antagonista α-adrenergico, ma esercita i suoi effetti vago litici, responsabili degli effetti collaterali. Questi includono: peggioramento del glaucoma, stipsi, secchezza delle fauci e ritenzione urinaria. La disopiramide deprime la contrattilità e questo può aggravare uno scompenso e causare torsioni di punta.

FARMACOCINETICA CLINICA: La disopiramide è ben assorbita e il legame alle proteine plasmatiche è dipendente dalla concentrazione. La disopiramide viene eliminata sia per metabolismo epatico, sia per escrezione renale del farmaco non metabolizzato. La dose dovrebbe essere ridotta in pazienti con disfunzione renale. Dosi maggiori del solito sono richieste in pazienti che ricevono farmaci induttori del metabolismo epatico, come la fenitoina.

CLASSE Ib: La classe Ib viene utilizzata per il trattamento delle aritmie ventricolari.

Lidocaina

La lidocaina è un anestetico locale che blocca i canali del sodio, sia nello stato attivato che inattivato. Il recupero dal blocco è molto rapido e quindi è efficace nei tessuti depolarizzati a seguito di ischemia. Questo farmaco non è indicato per le aritmie atriali, data la breve durata del potenziale di azione con i canali del sodio nello stato inattivo solo per breve periodo. La lidocaina può iperpolarizzare le fibre del Purkinje, rallentandone la velocità e bloccando il rientro. La lidocaina non altera i tratti PR o QRS. Il tratto QT rimane inalterato o leggermente diminuito. Viene somministrato per via iv.

EFFETTI COLLATERALI: Un'alta dose endovenosa di lidocaina può dare convulsioni. Altri effetti collaterali comuni sono: tremore, disartria e alterazioni della stato di coscienza. Il nistagmo è un segno precoce di intossicazione da lidocaina.. La mexiletina e la locainide sono farmaci simili alla lidocaina utilizzabili per via orale.

FARMACOCINETICA CLINICA: La lidocaina è ben assorbita, ma subisce un notevole metabolismo epatico di primo passaggio. I metaboliti della lidocaina sono: la glicil-xilidide (GX) e la mono-etil-GX. Questi composti sono meno potenti della lidocaina. La GX compete insieme alla lidocaina per il legame al canale del sodio, da qui potrebbe derivare la riduzione dell'efficacia della lidocaina durante somministrazioni prolungate, dovute all'accumulo del metabolita inattivo. L'efficacia del trattamento con lidocaina dipende dalle concentrazioni plasmatiche terapeutiche. In caso di scompenso cardiaco, la clearence della lidocaina è diminuita e sia la dose totale di carico che la velocità di infusione della dose di mantenimento dovrebbero essere ridotte. La clearence della lidocaina è ridotta anche in corso di insufficienza epatica e durante il trattamento con cimetidina e β-bloccanti.. per minimizzare la tossicità si richiede un continuo monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche. La lidocaina è legata alla α₁-glicoproteina acida, una proteina che aumenta nella risposta infiammatoria acuta. Patologie come l'infarto sono associate all'aumento di legame con questa proteina e ciò determina una riduzione della forma libera del farmaco.

Mexiletina

La mexiletina è un analogo della lidocaina, modificata in modo tale da non subire un intenso metabolismo epatico di primo passaggio. Tremore e nausea possono essere minimizzati con la somministrazione contemporanea di cibo. La mexiletina subisce il metabolismo epatico indotto da farmaci, come la fenitoina. La mexiletina viene utilizzata per il trattamento delle aritmie ventricolari. Combinazioni di mexiletina e chinidina o sotalolo possono aumentarne l'efficacia, riducendone gli effetti collaterali.

CLASSE Ic: Questi farmaci sono utilizzati nel trattamento delle aritmie ventricolari e sopraventricolari.

Propafenone

Il propafenone è un bloccante dei canali del sodio con un tempo di recupero abbastanza lento. Quindi, il propafenone blocca sia i canali del sodio (in forma attivata o inattivata) che quelli del potassio. La sua azione elettrofisiologica consiste nel rallentare la conduzione nei tessuti ad alta velocità. Viene somministrato come miscela racemica: entrambi gli enantiomeri bloccano il canale del sodio, tuttavia l'enantiomero + è anche un β-bloccante. La terapia cronica per via orale con propafenone viene utilizzata per il trattamento di tachicardie sopraventricolari, inclusa la fibrillazione atriale. Tra gli effetti collaterali si annoverano: effetti aritmogeni, aggravamento dell'insufficienza cardiaca, bradicardia e asma.

FARMACOCINETICA CLINICA: Il propafenone è  ben assorbito ed eliminato per via epatica e renale. L'attività del CYP2D6 è il principale fattore che determina la concentrazione plasmatica del propafenone. Nella maggior parte dei soggetti metabolizzatori veloci, il propafenone subisce un pronunciato metabolismo di primo passaggio a 5-idrossipropafenone, un metabolita equipotente ma privo di attività β-bloccante. Un secondo metabolita, l'N-dealchil propafenone deriva da un metabolismo non mediato dal CYP2D6, ed è meno potente. Il metabolismo mediato dal CYP2D6 è saturabile. Nei metabolizzatori lenti il metabolismo di primo passaggio è ridotto e quindi le dosi ematiche di propafenone potrebbero essere più elevate rispetto ad altri soggetti metabolizzatori veloci, con una maggiore incidenza degli effetti collaterali. L'attività del CYP2D6 può essere inibita da un certo numero di farmaci. Inclusa chinidina e fluoxetina. Viene consigliato di ridurre il dosaggio del 20-30% nei pazienti affetti da patologie epatiche moderate o gravi e di effettuare un accurato monitoraggio della concentrazione plasmatica.

Flecainide

L'effetto terapeutico della flecainide sembra essere dovuto al lungo tempo di recupero del blocco dei canali del sodio. È approvata per il mantenimento del ritmo sinusale in pazienti con aritmie sopraventricolari. La flecainide blocca i canali del sodio, sia nella forma attiva che inattiva, e i canali del potassio delayed rectifier. La durata del potenziale di azione è diminuita, soprattutto nelle fibre del Purkinje. Gli effetti collaterali sono molto simili a quelli del propafenone.

FARMACOCINETICA CLINICA: La flecainide è ben assorbita e l'eliminazione avviene per escrezione renale del farmaco integro, sia mediante metabolismo epatico a metaboliti inattivi. Il metabolismo epatico avviene a carico del CYP2D6. Comunque l'escrezione per via renale è sufficiente per prevenire l'accumulo del farmaco. Nei pazienti con disfunzione renale e mancanza del CYP2D6 potrebbero raggiungersi concentrazioni plasmatiche tossiche.

Classe II: β-bloccanti

L'utilizzo dei β-bloccanti è limitato al trattamento delle aritmie sopraventricolari. La stimolazione β-adrenergica aumenta l'ampiezza delle correnti del calcio e rallenta la loro inattivazione, aumenta l'ampiezza delle correnti di ripolarizzazione di cloro e potassio, potenzia le correnti che creano il ritmo cardiaco e in alcuni casi possono anche favorire le aritmie. Gli effetti farmacologici dei β-bloccanti sono dovuti a:

Blocco della conduzione AV;

Prolungamento del periodo refrattario del nodo AV, particolarmente pronunciato nel sotalolo.

Gli effetti collaterali del β-blocco comprendono affaticamento, broncospasmo, ipotensione, impotenza, depressione, aggravamento dello scompenso cardiaco, peggioramento dei sintomi dovuti a patologie vascolari periferiche e mascheramento dei sintomi dell'ipoglicemia in soggetti diabetici. In pazienti con eccessiva stimolazione simpatica il β-blocco potrebbe attivare i recettori α, con grave ipertensione e aritmie. In questi soggetti il trattamento delle aritmie andrebbe effettuato sia con α che β-antagonisti.

Sotalolo

Il sotalolo è un antagonista non selettivo del recettore β-adrenergico che prolunga i potenziali di azione cardiaci, inibendo i canali invar rectifier e probabilmente altre correnti del potassio. Il sotalolo è prescritto come miscela racemica: l'enantiomero L è un antagonista dei recettori β-adrenergici molto più potente rispetto all'enantiomero D, ma entrambi bloccano i canali del potassio. Il sotalolo può causare torsioni di punta, soprattutto in caso di ipokaliemia. In questo caso le torsioni di punta sono dose-dipendenti, al contrario della chinidina. Casi sporadici si verificano in pazienti con disfunzioni renali, poiché il sotalolo viene eliminato per via renale.

Classe III: bloccanti dei canali per il potassio

I farmaci antiaritmici che appartengono a questa classe sono:

a)     Amiodarone

b)     Dronedarone

Questi farmaci sono utilizzati per il trattamento delle aritmie ventricolare e sopraventricolari. Il dronedarone è stato approvato dalla FDA nel luglio del 2009. Questi farmaci prolungano il potenziale di azione attraverso il blocco dei canali del potassio. Quindi il blocco dei canali del potassio determina un aumento della durata del potenziale di azione e riduce automatismo normale. L'aumento della durata del potenziale di azione, aumenta anche il periodo refrattario, e ciò potrebbe essere utile per il trattamento dei fenomeni di rientro. I bloccanti dei canali per il potassio producono una serie di effetti favorevoli: necessità di minore energia per la defibrillazione, inibizione della defibrillazione ventricolare dovuta a ischemia e aumento della contrattilità. Alcuni farmaci appartenenti a questa classe sono anche β-bloaccanti.

Amiodarone

L'amiodarone è un analogo strutturale dell'ormone tiroideo e alcune delle sue funzioni potrebbero essere dovute all'interazione con il recettore dell'ormone tiroideo. L'amiodarone è un farmaco altamente lipofilo, si concentra nei tessuti e viene eliminato molto lentamente. Quindi i suoi effetti collaterali sono molto difficili da contrastare. Oggi l'amiodarone è ampiamente utilizzato per il trattamento delle aritmie comuni, come la fibrillazione atriale.

EFFETTI FARMACOLOGICI: L'amiodarone determina il blocco dei canali del potassio, del sodio e del calcio. Il recupero da blocco dei canali del sodio è rapida e riduce le correnti sia del calcio che del potassio, mediate dai canali outward delayed rectifier e invar delayed rectifier e svolge un effetto non competitivo del recettore adrenergico. L'amiodarone determina così un rallentamento della conduzione e un allungamento del periodo refrattario in tutti i tessuti cardiaci. L'interruzione del trattamento con amiodarone si ha nel 13-18% dei pazienti dopo un anno a causa degli effetti collaterali.

EFFETTI AVVERSI: Gli effetti avversi dell'amiodarone sono molteplici:

A livello cardiaco induce bradicardia, prolungamento del tratto QT e torsione di punta;

Tossicità epatica;

Alterazioni della funzionalità tiroidea, sia iper che ipotiroidismo;

A livello polmonare si può avere fibrosi ingravescente e spesso fatale, dopo terapia cronica;

Effetti dermatologici;

Effetti neurologici;

Effetti oftalmologici, con depositi corneali e neurite ottica.

Data la gravità degli effetti collaterali, la terapia con amiodarone deve essere sospesa.

FARMACOCINETICA CLINICA: La biodisponibilità dell'amiodarone è di circa il 30%. Questo farmaco viene metabolizzato ad opera del CYP3A4, per formare il desetil-amiodarone, un metabolita con effetti farmacologici simili a quelli del farmaco progenitore. Il declino delle concentrazioni plasmatiche dell'amiodarone dopo sospensione della terapia richiede settimane. Siccome il farmaco è eliminato molto lentamente, viene somministrato solo una volta al giorno e la mancata somministrazione per una o due volte non determina aritmia. L'aggiustamento della dose non è richiesto a seguito di disfunzione epatica, renale e cardiaca. L'amiodarone inibisce nettamente il metabolismo epatico e l'eliminazione renale di molti farmaci. I meccanismi identificati rientrano nell'inibizione dei CYP3A4 e CYP2C9 e della glicoproteina-P. durante la terapia con amiodarone è necessaria la riduzione del dosaggio di farfari, di altri antiaritmici e della digossina.

Dronedarone

Nel luglio del 2009, la FDA ha approvato un nuovo agente antiaritmico, il dronedarone. Il meccanismo di azione di questo nuovo farmaco è uguale a quello dell'amiodarone, tuttavia la terapia con dronedarione presenta menno effetti collaterali, al contrario di quella con amiodarone.

Classe IV: bloccanti dei canali del calcio

Il principale effetto del blocco dei canali del calcio si verifica nei tessuti a risposta lenta, il nodo SA e il nodo AV. Questi farmaci sono utilizzati per il trattamento delle aritmie sopraventricolari. I farmaci che rientrano in questa categoria sono:

Calcio-antagonisti, come verapamil e diltiazem;

Adenosina

Calcio-antagonisti

Il varapamil soprattutto, in minor misura il diltiazem, bloccano l'ingresso di calcio a livello dei nodi SA ed AV ed in cellule muscolari lisce di tessuti extravascolari. Solo il verapamil è indicato nelle aritmie sopraventricolari in alternativa ai β-bloccanti.

Adenosina

L'adenosina è un nucleoside purinico che agisce come mediatore intercellulare. L'adenosina intracellulare può derivare sia dal 5'-AMP che dall'S-adenosilcisteina. L'adenosina vien epoi degradata dall'adenosina deaminasi in inosina. Sulla membrana cellulare esistono dei specifici trasportatori per l'adenosina. Una volta libera nell'ambiente extracellulare l'adenosina può legarsi al suo recettore. L'adenosina extracellulare può derivare anche dalla metabolizzazione del 5'-AMP extracellulare ad opera dell'enzima ecto-5'-nucleotidasi.

L'adenosina agisce su recettori accoppiati a proteine G, presenti in molti tessuti e organi. I recettori per l'adenosina sono:

A₁, si trova in SNC, cuore, rene e polmone, accoppiato a Gi/G0;

A_2a, si trova nel muscolo striato, nel cuore , rene  e polmone, accoppiato a proteina Gs;

A_2b, si trova a livello del SNC, cuore, polmone e intestino ed è accoppiato a Gs;

A₃, si trova a livello del polmone, del cervello, aorta, cuore e testicoli, ed è accoppiato a Gi.

EFFETTI FARMACOLOGICI: L'adenosina svolge per lo più effetti cardiovascolari, prevalentemente dovuti ad attivazione dei recettori A₁. L'adenosina determina:

Nelle cellule cardiache, inibizione dei canali del caldio di tipo L, ed aumento della conduttanza al potassio;

Vasodilatazione coronarica;

Riduce la frequenza e la forza di contrazione cardiaca;

Inibisce la conduzione AV;

Riduce il rilascio di catecolamine dalle terminazioni nervose del simpatico.

USI CLINICI: L'adenosina viene utilizzata per il trattamento di aritmie sopraventricolari. La somministrazione avviene per iv rapida di 3 mg, seguita da lavaggio con salina, poiché l'adenosina aderisce alle pareti dell'ago e della vena. L'adenosina presenta un emivita di 1-2 secondi, poiché viene metabolizzata rapidamente da eritrociti ed endotelio. Gli effetti dell'adenosina sono potenziati nei pazienti che ricevono dipirimadolo, un inibitore della ricaptazione dell'adenosina. Le metilxantine bloccano i recettori dell'adenosina.

EFFETTI COLLATERALI: La somministrazione di adenosina comporta vasodilatazione cutanea, dolore toracico, dispnea. È controindicata nel blocco AV e nell'asma bronchiale.

Principi per l'uso clinico dei farmaci antiaritmici

Per un corretto utilizzo di questa categoria di farmaci, data la loro potenziale tossicità, bisogna:

Identificare e rimuovere i fattori precipitanti l'aritmia, come l'ipossia, i disturbi elettrolitici, l'ischemia ed eventuali farmaci proaritmigeni;

Stabilire l'utilità del trattamento, infatti non tutte le aritmie vanno curate. Non sono curate le aritmie sintomatiche. Inoltre lo studio CAST (cardiac arythmias soppressione trial) ha chiaramente dimostrato come la mortalità di soggetti post-infartuati trattati con flecainide o encainide per il controllo delle aritmie ventricolari, è risultata essere doppia rispetto ai soggetti trattati con placebo;

Bisogna minimizzare i rischi scegliendo il trattamento adatto. Nella fibrillazione atriale bisogna innanzitutto ridurre la risposta ventricolare (digitale, β-bloccanti, verapamil), bisogna poi restaurare il ritmo sinusale (chinidina, flecainide, amiodarone, dronedarone); non deve essere effettuato alcun trattamento antiaritmico ma solo terapia anticoagulante. Solo i β-bloccanti ed in misura minore l'amiodarone riducono la mortalità nelle terapie croniche. I farmaci antiaritmici possono causare aritmie e sono controindicati in una serie di patologie cardiache ed extracardiache. Bisogna attentamente monitorare la concentrazione plasmatica.

Le controindicazioni alla somministrazione di farmaci antiaritmici si dividono in:

Cardiache: insufficienza cardiaca, disfunzione del nodo del seno o del nodo AV, sindrome di Wolff-Parkinson-White, malattie della conduzione internodale, stenosi aortica o subaortica, pregresso infarto al miocardio, intervallo QT prolungato, trapianto cardiaco;

Non cardiache: diarrea, prostatismo, glaucoma, artrite, malattie polmonari, tremore, stipsi, asma, vascolopatia periferica, ipoglicemia.