Diuretici

Diuretici

I diuretici sono farmaci utilizzati per aumentare il volume di urina e l'escrezione di sodio e cloro in casi di ritensione idrica. Esistono varie classi di diuretici, ciascuna caratterizzata da un particolare meccanismo di azione:

a)     Diuretici osmotici;

b)     Inibitori dell'anidrasi carbonica;

c)     Diuretici tiazidici e tiazido-simili;

d)     Diuretici dell'ansa;

e)     Diuretici risparmiatori di potassio.

L'azione principale dei diuretici è quella di ridurre la volemia. Anche se la somministrazione di diuretici determini la perdita di sodio dal corpo, tale perdita non continua all'infinito, ma la natriuresi viene bloccata dal freno diuretico, una serie di meccanismi per cui l'organismo adegua l'escrezione di sodio in funzione al suo apporto. Questi meccanismi comprendono: attivazione del simaptico, attivazione del SRAA, alterazioni degli ormoni natriuretici.

DIURETICI OSMOTICI

I diuretici osmotici sono sostanze di basso peso molecolare, farmacologicamente inerti, filtrabili, non soggette a metabolismo, non diffusibili attraverso le membrane cellulari. Tra i diuretici osmotici, quelli di significativo utilizzo clinico sono:

Mannitolo

Isosorbide

Urea

Glicerolo

Mannitolo ed urea vanno somministrati per i.v., mentre glicerolo e isosorbide vanno somministrati per os.

EFFETTI FARMACOLOGICI: Generano una forza osmotica nel lume tubulare che si oppone al riassorbimento dell'ultrafiltrato glomerulare con un aumento dell'eliminazione renale di acqua e Sali. Viene eliminata fino al 25% dell'acqua ultrafiltrata e vengono escreti tutti i metaboliti. Agiscono soprattutto prossimale e dei dotti collettori. Aumentano il volume dei liquidi extracellulari e quindi il volume ematico, riducendo la viscosità del sangue e la secrezione di renina. Ciò determina un aumento del flusso ematico renale, anche a livello della midollare, con richiamo dei soluti dall'interstizio, con riduzione dell'osmolarità. . Vengono utilizzati per l'estrazione dell'acqua dall'occhio e dal cervello per aumento della pressione osmotica del plasma.

I diuretici osmotici provocano un aumento dell'escrezione di tutti gli elettroliti.

USI TERAPEUTICI: Il mannitolo viene utilizzato per il trattamento di:

Glaucoma, 50-200 g i.v. nelle 24 ore;

Edema cerebrale, 1 g/kg, somministrazione i.v. rapida;

Sindrome da squilibrio da dialisi, determinando ipoosmolarità dei fluidi extracellulari, con espansione del LIC, determinando ipotensione e sintomi centrali.

PRECAUZIONI ED EFFETTI COLLATERALI: In genere sono ben tollerati, ma possono causare ipertermia con brividi. I diuretici osmotici si distribuiscono nei fluidi extra-cellulari, contribuendo a determinarne l'osmolarità. L'acqua viene richiamata dai compartimenti intracellulari e il volume extracellulare aumenta. Sono controindicati nell'insufficienza cardiaca congestizia, per via dell'aumento della volemia, provocando edema polmonare. Possono determinare iponatriemia per diluizione eccesiva del LEC, con insorgenza di cefalea, nausea e vomito. Sono controindicati nei pazienti con anuria e in quei soggetti che non manifestano alcun effetto alla somministrazione di una dose di prova. Stravasi di urea possono provocare trombosi con dolore e non deve essere somministrata in pazienti con alterata funzionalità epatica, per via dell'aumento dell'azotemia. Mannitolo e urea sono controindicati in soggetti con emorragia cranica in corso, inoltre il glicerolo, venendo metabolizzato, può dare iperglicemia.

INIBITORI DELL'ANIDRASI CARBONICA

L'anidrasi carbonica è un enzima zinco-dipendente che si trova in abbondanza sulle membrane luminali e basolaterali (anidrasi carbonica di tipo IV) e nel citoplasma (anidrasi carbonica di tipo II). L'anidrasi carbonica è espressa anche in tessuti extrarenali, come occhio, mucosa gastrica, SNC, globuli rossi. L'anidrasi carbonica intracellulare fornisce gli ioni H⁺ che vengono scambiati con il sodio proveniente da:

a)     Bicarbonato ultrafiltrato, l'acido carbonico luminale è scisso dall'anidrasi carbonica della membrana luminale;

b)     Fosfato bibasico con formazione di fosfato monobasico ed acidificazione dell'urina;

c)     NaCl con formazione di ione ammonio.

L'anidrasi carbonica svolge un ruolo chiave del riassorbimento di NaHCO₃ e nella secrezione degli acidi. Nel tubulo prossimale, l'energia libera del gradiente di sodio, determinata dalla pompa basolaterale del sodio, viene utilizzata da un antiporto Na⁺/H⁺ della membrana luminale, per trasportare idrogenioni nel lume e riassorbire il sodio. Nel lume, gli idrogenioni reagiscono con l'HCO₃^- a formare H₂CO₃, e l'anidrasi carbonica scinde questi in anidride carbonica e acqua. L'anidride carbonica raggiunge l'interno della cellula, dove l'anidrasi carbonica citoplasmatica la ritrasmorma in H₂CO₃, che libera l'idrogenione mantenendo attivo il controtrasporto col sodio. A livello della membrana basolaterale vi è un cotrasportatore Na⁺/HCO₃^-, che estrude all'esterno il bicarbonato e il sodio, seguita dall'acqua (riassorbimento isotonico). La rimozione dell'acqua fa si che il cloro si concentri nel lume, e di conseguenza si muove nello spazio interstiziale per via paracellulare secondo gradiente.

Gli inibitori dell'anidrasi carbonica bloccano tutto questo processo, che avviene a livello del tubulo contorto prossimale. Tuttavia, data l'abbondanza dell'enzima, per osservare qualche effetto bisogna aspettare del tempo. Gli  inibitori dell'anidrasi carbonica sono:

Acetazolamide

Metazolamide

Diclorfenamide;

Questi sono composti sulfamidici che agiscono prevalentemente a livello del tubulo contorto prossimale ed in parte sul nefrone distale. Inibiscono tutte le isoforme di anidrasi carbonica. Sono blandi diuretici utilizzati in associazione con altri o per differenti usi clinici.

EFFETTI FARMACOLOGICI: Questi farmaci determinano a livello dell'escrezione urinaria:

Aumento dell'escrezione urinaria di bicarbonato;

Inibizione dell'escrezione di acidi ed ammoniaca;

Alcalinizzazione dell'urina, con innalzamento del pH fino a 8, in questo modo viene facilitata l'eliminazione di farmaci acidi;

Il cloro e il sodio sono scarsamente escreti a causa del riassorbimento nell'ansa di Henle. Il sodio è scambiato con il potassio che viene escreto;

Acidosi metabolica (non viene prodotto HCO₃^-) ipokaliemica (viene riassorbito il sodio e scambiato con il potassio), ipercloremica (il riassorbimento del cloro segue quello del sodio);

Azione autolimitante, per la scarsa ultrafiltrazione di bicarbonati;

Riduzione della pressione intraoculare per riduzione di formazione di umor acqueo.

Questi farmaci presentano un legame molto forte con l'enzima e, di conseguenza, dopo somministrazione per via sistemica, nei tessuti in cui l'enzima è presente in elevata quantità viene riscontrata una grande concentrazione di farmaco.

USI TERAPEUTICI: Questi farmaci sono utilizzati:

Come diuretici in associazione con altri diuretici in pazienti resistenti alla monoterapia;

Glaucoma ad angolo aperto, per os e per iv 0,25-1 g/die;

Epilessia, per acidosi metabolica.

PRECAUZIONI ED EFFETTI COLLATERALI: Con questi farmaci raramente si verificano effetti tossici. La maggior parte degli effetti collaterali è dovuta all'alcalinizzazione dell'urina o all'acidosi metabolica. L'acetazolamide non va somministrata per via i.m. o per lunghi periodi. È controindicata nell'insufficienza epatica o renale e nelle acidosi metaboliche o respiratorie. Vi possono essere mielodepressione e ipersensibilità da sulfamidici. Vi può essere il rischio di encefalopatia di origine epatica da iperammoniemia. Infine possono generare calcoli renali per precipitazione di Sali di fosfato di calcio.

Diuretici tiazidici e tiazido-simili

I diuretici tiazidici sono composti contenenti un gruppo sulfamidico ed un alogeno in posizione 6. Il farmaco capostipite di questa classe era la benzotiadiazina, da cui poi è derivata il nome di questa categoria. Questi farmaci sono diuretici di media potenza che inibiscono il cotrasporto Na⁺/Cl^- della membrana luminale nella parte iniziale del tubulo contorto distale. Sono anche dei deboli inibitori dell'anidrasi carbonica.

Nel tubulo contorto distale, che è impermeabile all'acqua e costituisce il segmento diluente corticale, il sodio e il cloro sono riassorbiti attraverso il cotrasporto per gradiente. Il cloro entra all'interno della cellula contro gradiente, sfruttando il cotrasporto con il sodio. Il sodio passa nell'interstizio ad opera della Na⁺/K⁺ ATPasi, che mantiene il gradiente e di conseguenza il cloro esce passivamente tramite canali dalla membrana basolaterale. Il potassio e il cloro passano nell'interstizio mediante cotrasporto e canali specifici. Il calcio entra nella cellula attraverso canali specifici e viene scambiato con il sodio. I diuretici tiazidici inibiscono il trasportatore ENCC1, specifico del tubulo contorto distale. Mutazioni genetiche di questo canale causano la sindrome di Gitelman, caratterizzata da alcalosi ipokaliemica.

I composti maggiormente utilizzati sono:

Clorotiazide

Idroclorotiazide

Clortalidone

Chinetazone

EFFETTI FARMACOLOGICI: Questi farmaci si legano al cotrasportatore Na⁺/Cl^-, competendo per il sito di legame per il cloro. In questo modo viene eliminato circa il 5% del sodio filtrato e cloro. Il sodio in eccesso nella zona del nefrone a valle è in parte scambiato con il K⁺ e H⁺. L'urina finale è più ricca di cloruro di sodio (saluresi), con più potassio e NH₄⁺ come cloruri e bicarbonati. Inoltre, alcuni diuretici tiazidici sono dei deboli inibitori dell'anadrisa carbonica, portando all'escrezione urinaria di bicarbonati. La somministrazione acuta di questi farmaci favorisce l'escrezione di acido urico, ma l'escrezione di questa sostanza diminuisce col tempo. L'escrezione del calcio diminuisce e viene indotto uno stato di ipokaliemia ipocloremica. La ridotta escrezione di calcio è dovuta ad un aumento del riassorbimento nella porzione prossimale e ad una stimolazione diretta dei diuretici del riassorbimento nel tratto distale. Questi composti possono provocare magnesuria, i cui meccanismi sono sconosciuti. Siccome il tubulo contorto distale non partecipa all'ipertonia della midollare renale, i tiazidici non alterano la produzione di urina concentrata in situazione di carenza idrica. Infine questi farmaci possiedono effetti diretti vasodilatatori poichè inducono l'apertura dei canali del potassio delle cellule muscolari lisce. Questo determina iperpolarizzazione, con riduzione dell'ingresso di calcio dai canali VOCC e successiva vasodilatazione.

CARATTERISTICHE FARMACODINAMICHE E FARMACOCINETICHE: La qualità e gli effetti natriuretici di questi farmaci sono equivalenti, differiscono solo per la potenza, cioè la dose da somministrare. Agiscono entro 1-2 ore e la biodisponibilità orale va dal 60-100%. L'emivita ne permette 1-2 somministrazioni al giorno e si preferisce la somministrazione di mattina, in modo tale che la diuresi non interferisca con il sonno.

Questi farmaci sono acidi organici e vengono secreti a livello del tubolo contorto prossimale. Affinchè questi farmaci abbiano effetto, questi devono passare nel lume, quindi farmaci come il probenecid possono ridurre la risposta a questi farmaci competendo per l'escrezione. Il legame alle proteine plasmatiche è variabile per i singoli farmaci e ciò determina la quota filtrabile di farmaco.

USI CLINICI: I diuretici tiazidici vengono utilizzati per:

Trattamento di edemi associati a insufficienza cardiaca congestizia, cirrosi epatica, sindrome nefrosica, insufficienza renale, glomerulonefrite acuta;

Ipertensione, da soli o in associazione con farmaci antipertensivi o con diuretici risparmiatori di potassio. In confronto ai diuretici dell'ansa, hanno emivita più lunga ed effetti vasali diretti;

Nefrolitiasi da calcio, vengono utilizzati i diuretici tiazidici che inibiscono l'escrezione di calcio;

Coadiuvanti dell'osteoporosi;

Riduzione della poliuria nel diabete insipido nefrogeno, con riduzione del volume di circa al 50%.

Siccome gli alogenuri vengono escreti tramite processi renali simili a quelli del cloro, i diuretici tiazidici vengono anche utilizzati nell'intossicazione da bromo.

PRECAUZIONI ED EFFETTI COLLATERALI: Sono in genere farmaci ben tollerati, ma che possono precipitare disturbi metabolici per il loro effetto saluretico. Sono controindicati nell'insufficienza epatica e renale, iperuricemia e ipersensibilità ai sulfamidici. Possono causare ipokaliemia, iponatriemia, ipercalcemia, alcalosi ipocloremica. Ipokaliemia può determinare fibrillazione ventricolare che rappresenta la maggiore causa di morte in soggetti in trattamento antipertensivo. Possono determinare disturbi dell'erezione e riduzione della tolleranza al glucosio per apparente minore produzione di insulina. Inoltre vi è anche un aumento dei livelli plasmatici di colesterolo totale e LDL. I diuretici tiazidici possono ridurre gli effetti degli anticoagulanti, degli uricosurici e dell'insulina, mentre potenziano gli effetti degli anestetici, diazossido, dei glicosidi digitalici, del litio, dei diuretici dell'ansa e della vitamina D. l'efficacia viene ridotta dai FANS e dai sequestranti degli acidi biliari, che ne riducono l'assorbimento orale. L'amfotericina B e i glucocorticoidi aumentano il rischio di ipokaliemia associato ai diuretici tiazidici. Esiste infine un'interazione fatale tra i diuretici tiazidici e la chinidina, un antiaritmico. L'allungamento eccessivo del tratto QT può portare ad una tachicardia ventricolare polimorfica (torsione di punta) dovuta ad alterazioni elettriche della membrana.

Diuretici dell'ansa

I diuretici dell'ansa sono diuretici che inibiscono il cotrasporto Na⁺/K⁺/2Cl^- nel ramo ascendente dell'anse di Henle. Questi farmaci sono anche definiti diuretici drastici e risultano essere molto efficaci per due motivi:

Circa il 25% del sodio filtrato viene riassorbito a questo livello;

I segmenti a valle non riescono a compensare il mancato riassorbimento del tratto ascendente dell'ansa.

In questa parte del nefrone viene riassorbito il 15-25% del sodio per il gradiente generato dalla Na⁺/K⁺ ATPasi basolaterale. La fuoriuscita di potassio e di cloro causa una differenza di potenziale nel lume positiva, che determina il riassorbimento paracellulare di sodio, calcio e magnesio.

Gli inibitori sono diversi dal punto di vista chimico. I farmaci di questa classe più utilizzati sono:

Furosemide

Piretanide

Torasemide

Acido etacrinico

Etozolina

Il trasportatore Na⁺/K⁺/2Cl^- sfrutta il gradiente del sodio, creato dalla pompa Na⁺/K⁺, per permettere l'ingresso degli altri ioni. Inoltre viene generato anche un gradiente ellettrochimico, dovuto al riassorbimento del cloro, che permette il riassorbimento paracellulare di magnesio e calcio. I diuretici dell'ansa molto probabilmente inibiscono il trasporto legandosi al dito del cloro. Il trasportatore ENCC2 assorbente è espresso solo a livello renale, localizzato sulla membrana apicale delle cellule dell'ansa e regolato da PKA e AMP ciclico. Invece la proteina ENCC3 è una proteina house keeping, responsabile della secrezione. Mutazioni del simporto determinano la sindrome di Bartter (alcalosi ipokaliemica ereditaria con perdita di sale e ipotensione.

EFFETTI FARMACOLOGICI: Questi farmaci determinano:

Diminuzione della concentrazione intracellulare di sodio e cloro seguita da riduzione dell'attività dell'ATPasi e caduta del potenziale luminale positivo;

Forte riduzione del riassorbimento di sodio e cloro che non è validamente compensata dai segmenti a valle;

Stimolazione del rilascio di renina;

Stimolazione del rilascio di prostaglandine, con aumento della capacitanza venosa.

Quindi, verrà escreta un'urina contenente elevate quantità di sodio fino al 20-25% dello ione ultrafiltrato e di cloro; una maggiore quantità di potassio e di idrogenioni per scambio cationico distale, con il sodio per aumentata produzione di aldosterone da contrazione della volemia e da stimolazione del SRAA; una maggiore quantità di calcio e magnesio per inibizione del riassorbimento; alcalosi metabolica ipokaliemica e ipocloremica. La furosemide, essendo un debole inibitore dell'anidrasi carbonica, determina l'escrezione anche di una certa quantità di bicarbonato. In fase acuta, i diuretici dell'ansa provocano un aumento dell'escrezione di acido urico, cosa che non accade a seguito di una somministrazione cronica. I diuretici dell'ansa impediscono la creazione di un gradiente di soluti tra il lume del tubulo e la midollare, in questo modo non sarà possibile concentrare l'urina ne di espellere un'urina diluita.

I FANS riducono l'efficacia dei diuretici dell'ansa, poichè  tendono a diminuire il flusso ematico al rene, inoltre i diuretici dell'ansa, bloccando i trasportatori, blocca anche quelli della macula densa, in questo modo viene meno il feed-back tubulo-glomerulare perchè la macula densa non è più sensibile alla concentrazione di NaCl luminale. Per questa ragione, i diuretici dell'ansa, al contrario degli inibitori dell'anidrasi carbonica, non determinano una variazione della GFR (glomerular filtration rate), tuttavia stimolano il rilascio di renina determinando ritenzione di liquidi e attivazione del sistema nervoso simpatico.

La furosemide aumenta la capacitanza venosa e riduce la pressione di riempimento del ventricolo sinistro. Queste azioni sono benefiche nei soggetti con edema polmonare.

CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE: Sono molto legati alle proteine plasmatiche, > 95%, pertanto arrivano a livello dell'epitelio tubulare principalmente per secrezione tubulare, grazie al sistema di secrezione degli acidi, e in minor misura per filtrazione glomerulare. Possono essere somministrati sia per via orale che i.v. per avere effetti rapidi. L'emivita è compresa tra 1-4 ore, l'effetto è completo in 6 ore, pertanto è possibile somministrarli due volte al giorno. L'escrezione è principalmente renale dopo biotrasformazione, quindi l'eliminazione è compromessa nell'insufficienza epatica e renale.

Circa il 65% della furosemide viene escreta immodificata e il rimanente viene coniugato con acido glucuronico nel rene, quindi l'emivita di tale farmaco è aumentata nei pazienti con modificazioni dell'attività renale. Bumetanide e torasamide sono metabolizzati dal fegato, così la loro emivita aumenta a seguito di insufficienza epatica.

Tutti i diuretici dell'ansa hanno una breve emivita, quindi le somministrazioni devono essere effettuate ad intervalli frequenti. La torasamide presenta un'emivita più lunga. Inoltre non appena la concentrazione di diuretico si abbassa, il nefrone inizia a riassorbire avidamente sodio, portando ad un annullamento dell'effetto diuretico. In questa fase si consiglia una dieta a basso contenuto di sodio.

USI CLINICI: I diuretici dell'ansa sono utilizzati:

Edema polmonare acuto;

Scompenso cardiaco cronico;

Edema da sindrome nefrosica;

Edema da cirrosi epatica;

Oliguria da insufficienza renale, ma sono controindicati nell'insufficienza renale con anuria;

Ipertensione, con un profilo di efficacia pari ai tiazidici. Tuttavia data la loro breve emivita non vengono utilizzati per una terapia cronica;

Ipercalcemia.

PRECAUZIONI ED EFFETTI COLLATERALI: Sono farmaci potenti che possono causare alterazioni metaboliche collegate all'attività diuretica, iponatriemia e alcalosi ipocloremica. A causa dell'attivazione del sistema RAA, può insorgere ipokaliemia, con l'insorgere di aritmie cardiache. Inoltre possono determinare ipomagnesiemia (predisponente alle aritmie) e ipocalcemia (predisponente a tetania). Si sconsiglia la somministrazione di questi farmaci in donne in menopausa.

Possono indurre ototossicità, per alterazione della composizione elettrolitica dell'endolinfa. Tuttavia tale fenomeno è reversibile. Quello più ototossico è l'acido etacrinico. Possono indurre iperuricemia e raramente iperglicemia, con alterazioni del metabolismo del colesterolo. I diuretici hanno importanti interazioni farmacodinamiche e farmacocinetiche con altri farmaci.

In alcuni casi può svilupparsi resistenza ai diuretici dell'ansa. Affinchè la classe svolga i suoi effetti:

Vi deve essere sufficiente concentrazione del farmaco a livello della membrana luminale dell'epitelio del tratto ascendente dell'ansa di Henle;

Grado di filtrazione glomerulare che assicuri un sufficiente apporto di sodio al sito di azione;

Non vi deve essere il riassorbimento del sodio nei segmenti distali del nefrone.

Inoltre alcune condizioni morbose possono alterare il profilo farmacocinetico di questa classe di farmaci. In questo caso bisogna:

Aumentare la dose e/o ridurre l'intervallo di somministrazione;

Deve essere assicurata una perfusione venosa continua per mantenere nel tempo una concentrazione efficace;

Associare un diuretico tiazidico.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE: Le controindicazioni per questa classe di diuretici comprendono la possibilità di iponatriemia, disidratazione, ipersensibilità ai sulfamidici e anuria non sensibile a test con diuretico. Tra le interazioni farmacologiche, si ricordano:

Antibiotici aminoglicosidici, aumentano il rischio di ototossicità;

Anticoagulanti, aumento dell'attività anticoagulante (per fenomeni di spiazzamento di legame con le proteine plasmatiche);

Glicosidi digitalici, aumento del rischio di aritmie cardiache;

Litio, aumento della concentrazione plasmatica;

Propranololo, aumento della concentrazione plasmatica;

Sulfaniluree, iperglicemia;

Cisplatino, aumento del rischio di ototossicità;

FANS, con riduzione dell'effetto diuretico;

Probenecid, riduzione dell'effetto antidiuretico;

Diuretici tiazidici, attività sinergica e forte stimolazione della diuresi;

Amfotericina B, aumento del rischio di nefrotossicità e squilibrio elettrolitico;

ACE-inibitori, aumento dell'effetto ipotensivo.

Diuretici risparmiatori di potassio:inibitori del canale per il sodio

Questi farmaci sono blandi diuretici, che agiscono sul nefrone distale (segmento di connessione e dotto collettore) con differenti meccanismi di azione. In questa parte del nefrone la quota di sodio riassorbita è del 2-3% della quota filtrata. A questo livello esistono due popolazioni cellulari differenti: le cellule principali e le cellule intercalate. Nelle cellule principali, il sodio entra per un canale apicale non voltaggio dipendente, inibito dall'amiloride e dal triamterene, generando una differenza di potenziale negativa nel lume. Tale differenza causa il passaggio nel lume di:

Potassio attraverso un canale specifico;

Idrogenioni generati dall'anidrasi carbonica della cellula intercalare e secreti da un'ATPasi specifica.

I canali per il sodio che vengono inibiti da questa classe sono formati da tre subunità, α, β, γ. Queste tre subunità si associano a formare il canale ENaC. Mutazioni, con aumento di funzione, delle subunità β e γ portano alla sindrome di Liddle (ipervolemia ed ipertensione, con bassi livelli di renina). L'amiloride è molto efficace per il trattamento di questi pazienti.

L'aldosterone, legandosi al suo recettore citosolico stimola l'espressione di AIP (aldosterone-induced protein), tra cui canali e pompe per il sodio.

Gli inibitori dei canali per il sodio più utilizzati sono:

a)      Amiloride

b)     Triamterene

EFFETTI FARMACOLOGICI: Gli effetti farmacologici di questa classe di farmaci sono:

Inibizione del canale del sodio;

Riduzione della differenza negativa di potenziale;

Riduzione del passaggio di potassio e idrogenioni nel lume.

L'urina contiene un lieve eccesso di NaCl, ma una minore quantità di potassio, idrogenioni, calcio e magnesio. Quindi questi farmaci sono usati in associazione con i diuretici tiazidici o dell'ansa per ridurre l'escrezione di potassio in edemi di varia origine, e possono essere somministrati per os.

L'amiloride viene escreto perlopiù immodificato, invece il triamterene viene escreto nella sua forma attiva come 4-idrossitriamterene solfato. La tossicità del triamterene aumenta nell'insufficienza renale ed epatica.

PRECAUZIONI ED EFFETTI COLLATERALI: Questi farmaci possono causare un'iperkaliemia potenzialmente fatale. Sono controindicati in pazienti con insufficienza renale o in trattamento con gli ACE-inibitori o che assumono supplementi di potassio. I FANS possono aumentare il rischio di iperkaliemia. La pentamidina e il trimetoprim sono utilizzati nel trattamento dell'infezione di Pneumocystis carinii in soggetti con AIDS, questi composti sono dei deboli inibitori del canale e possono dare iperkaliemia. Il triamterene è un'antagonista dell'acido folico, quindi in soggetti con cirrosi, può aumentare il rischio di megaloblastosi. Inoltre il triamterene può indurre tolleranza al glucosio, fotosensibilizzazione e calcoli renali. L'amiloride da nausea, vomito, diarrea e cefalea, mentre il triamterene da capogiri, crampi alle gambe, vomito e nausea. Entrambi possono causare anche ipotensione posturale e disturbi gastrointestinali.

USI CLINICI: Sono utilizzati in combinazione con altri diuretici, mantenendo nella norma l'escrezione del potassio. La sindrome di Liddle viene trattata con questi farmaci. L'amiloride in forma di aerosol migliora la clearence mucociliare dei pazienti affetti da fibrosi cistica, inoltre è utile nel diabete renale indotto dal lito, poichè blocca il trasporto del litio nelle cellule del dotto collettore.

DIURETICI RISPARMIATORI DEL POTASSIO: ANTAGONISTI DELL'ALDOSTERONE

Legandosi ai loro recettori, i mineralcorticoidi provocano ritenzione idrica e salina, aumentando l'escrezione di  K⁺ e H⁺. Le cellule della tubulo contorto distale e del dotto collettore contengono i recettori per l'aldosterone. Entrato dalla membrana baso-laterale, l'aldosterone porta all'espressione di AIPs (aldosterone induced proteins), che determinano un aumento della conduttanza al sodio della membrana luminale e dell'attività ATPasica della membrana baso-laterale. L'aumento del riassorbimento di sodio fa aumentare il voltaggio negativo transepiteliale nel lume che a sua volta attira potassio e idrogenioni, facilitandone l'escrezione.

In questa categoria rientrano lo spirinolattone e l'eplerenone. Questi composti sono anche detti antagonisti dell'aldosterone.

EFFETTI FARMACOLOGICI: Lo spirinolattone è un'antagonista del recettore dell'aldosterone. Quindi viene inibita l'espressione delle AIPs, con riduzione dell'assorbimento del sodio. L'effetto finale di tale farmaco è simile a quello degli altri farmaci risparmiatori di potassio. Tuttavia l'attività dello spirinolattone dipende dai livelli endogeni di aldosterone. Presenta infine una certa affinità per il recettore per il progesterone e degli androgeni, e può indurre ginecomastia, impotenza e irregolarità mestruali. L'eplerenone non presenta questa azione. Lo spirinolattone inibisce i canali del potassio ether-a-go-go, portando a rischio di aritmie, inoltre può intervenire nella metabolizzazione degli ormoni steroidei, bloccandola.

Lo spirinolattone viene assorbito, in gran parte metabolizzato e sottoposto al ricircolo entero-epatico. Si lega alle proteine plasmatiche, con un'emivita di circa 1,6 ore. Il metabolita attivo dello spirinolattone, il canrenone ha un'emivita dieci volte più lunga. L'eplerenone ha una buona biodisponibilità orale e viene metabolizzato dal CYP3A4 nel suo metabolita inattivo.

USI CLINICI: Lo spirinolattone viene utilizzato per il trattamento di:

Iperaldosteronismo primario;

Edemi associati ad iperaldosteronismo secondario, come cirrosi epatica (diuretico di elezione), sindrome nefrosica, insufficienza cardiaca, dove in genere è utilizzato associato con altri diuretici;

Scompenso cardiaco (classe III-IV NYHA).

PRECAUZIONI ED EFFETTI COLLATERALI: Questi farmaci possono determinare un'iperkaliemia potenzialmente fatale e questi farmaci sono controindicati in pazienti a possibile rischio di sviluppare iperkaliemia. Inoltre possono causare acidosi metabolica nei pazienti cirrotici. Possono portare a impotenza, ginecomastia e dismenorrea. È controindicato in gravidanza e allattamento e anche per il trattamento del morbo di Addison.

I salicilati riducono l'escrezione del canrenone, facendo diminuire l'effetto diuretico dello spirinolattone, mentre quest'ultimo può alterale la clearence renale dei glicosidi digitalici. Può anche provocare diarrea, emorraggie gastriche, pertanto è controindicato nei pazienti affetti da ulcera peptica. A livello del SNC può dare sonnolenza, letargia, atassia e cefalea. Gli inibitori del CYP3A4 possono determinare un aumento dell'emivita dell'eplerenone, quindi bisogna stare molto attenti in corso di terapie plurifarmacologiche.

Avvertenze e precauzioni sull'uso dei diuretici

Innanzitutto, la necessità e lo schema di somministrazione di diuretici dipendono dal quadro clinico. Nell'ipertensione si usano di preferenza i diuretici tiazidici per via orale. Nell'insufficienza cardiaca cronica si utilizzano i tiazidici o i diuretici dell'ansa per via orale anche in associazione. Nello scompenso cardiaco con edema polmonare acuto si utilizzano i diuretici dell'ansa per via endovenosa, eventualmente associati ai tiazidici o spirinolattone per via orale. I diuretici riducono la morbilità e mortalità in pazienti con scompenso cardiaco acuto e cronico. Le associazioni tra diuretici a diverso meccanismo causano forte sinergismo degli effetti diuretici ed ipotensivi (ipokaliemia), quindi iniziare il trattamento con bassi dosaggi. Le associazioni tra diuretici della stessa classe non causano sinergismo dell'azione diuretica e pertanto non sono clinicamente giustificabili.