Calcio-anatgonisti

Calcio-anatgonisti

I canali del calcio voltaggio-dipendenti, risultano essere un utile bersaglio terapeutico. Esistono vari tipi di canali del calcio:

Canali a bassa soglia, attivati da un potenziale di membrana superiore ai -50 mV e controllano l'eccitabilità e l'attività ritmica delle cellule cardiache e nervose;

Canali ad alta soglia, attivati da un potenziale di membrana superiore ai -40 mV, e controllano la concentrazione di calcio citosolico.

I canali ad alta soglia, a loro volta si dividono in:

Canali L o a lunga durata, presenti a livello cardiaco, muscolare, cerebrale, responsabili della contrazione e della liberazione dei neurotrasmettitori, sensibili alle diidropiridine;

Canali N o neuronali, responsabili del signaling neuronale, insensibili alle diidropiridine.

I calcio-antagonisti sono importanti farmaci utilizzati in patologie cardiovascolari. Essi bloccano i canali L voltaggio-dipendenti, riducendo così la concentrazione citosolica del calcio. Vengono suddivisi in:

composti di I generazione;

composti di II generazione.

I composti di prima generazione si suddividono in:

diidropiridine: nifedipina;

benzotiazepine: diltiazem;

fenilalchelamine: verapamil.

I composti di seconda generazione sono:

diidropiridine: amlodipina, lacidipina, felodipina, israpidina, ricardipina, rimodipina, risoldipina.

MECCANISMO DI AZIONE: I calcio-antagonisti producono rilassamento dei muscoli lisci vasali ed extravasali. Inoltre il verapamil e il diltiazem hanno anche effetti negativi sulla contrattilità e conduzione cardiaca. Questi farmaci legandosi ai canali del calcio di tipo L, ne impediscono l'apertura, determinando il mancato ingresso dello ione e la non contrazione della fibra muscolare.

I canali del calcio sono costituiti da più subunità e i singoli calcio-antagonisti si legano in punti differenti del canale: le diidropiridine e le benzotiazepine si legano a siti vicino sulla subunità α₁, mentre le fenilalchelamine si legano all'interfaccia tra la subunità α₁ e β.

I segmenti transmembranari del canale sono molto ben conservati, l'alta variabilità risiede nelle estremità amminiche e carbossiliche e nelle anse extra e intra-cellulari, che può spiegare la selettività tissutale dei farmaci.

Poichè ciascun farmaco presenta un particolare sito di adesione al canale, l'accesso a quest'ultimo sarà dovuto allo stato conformazionale del canale stesso. Il legame del fenilalchilamine (verapamil) è accelerato da stimoli depolarizzanti che aprono il canale, e per questo sono detti farmaci uso-dipendenti. Quindi vi sarà un blocco selettivo del canale in quei tessuti con alta frequenza di depolarizzazione. Da ciò deriva una maggiore affinità per il miocardio rispetto al muscolo liscio vascolare.

Le diidropiridine si legano con alta affinità al canale inattivo, determinando un blocco selettivo della depolarizzazione indotta dai mediatori vasocostrittori. Quindi vi sarà una maggiore affinità per il muscolo liscio vascolare rispetto al miocardio.

Infine, le benzotiazepine (diltiazem) hanno affinità intermedia.

EFFETTI FARMACOLOGICI: Data la selettività specifica per particolari conformazioni del canale del calcio, i singoli farmaci saranno selettivi o per la muscolatura vasale o per il miocardio. Il diltiazem, ma molto di più il verapamil, bloccano l'ingresso del calcio a livello del nodo seno-atriale ed atri-ventricolare e nelle cellule muscolari lisce extravasali. Invece le diidropiridine hanno una spiccata vasoselettività e scarsi effetti cardiaci.

I vantaggi della vasocelettività sono:

effetto selettivo a dosi minori rispetto ai farmaci di prima generazione;

sono molto utili nei pazienti con ridotta contrattilità miocardica;

riduzione degli effetti collaterali dovuta alla attivazione simpatica riflessa da vasodilatazione rapida.

Felodipina, nisoldipina e nitrendipina sono molto efficaci nell'indurre vasodilatazione periferica, un pò meno per quanto riguarda il circolo coronarico e cerebrale. L'isradipina è un ottimo agente vasodilatante per il circolo coronarico e periferico. La nimodipina induce per lo più vasodilatazione a livello del circolo cerebrale, in minor misura periferico e coronarico. La nicardipina induce vasodilatazione periferica, in minor misura vasodilatazione del circolo cerebrale.

FARMACOCINETICA: Quando assunti per os presentano un assorbimento completo, tuttavia sono farmaci soggetti ad intenso metabolismo di primo passaggio per ossidazione e i metaboliti inattivi vengono eliminati dal rene. La loro attività si esplica dopo 30-60 minuti dalla somministrazione. Quindi, l'insufficienza epatica riduce il metabolismo dei calcio antagonisti, mentre l'insufficienza renale non produce effetti significativi. Viaggiano legati a proteine plasmatiche e le loro emivite variano da farmaco a farmaco. Le normali dosi sono miscele racemiche, ad eccezione del diltiazem e della nifedipina.

USI CLINICI: I calcio-antagonisti sono utilizzati per:

controllo dell'ipertensione lieve o moderata;

ischemia miocardica: sindromi anginose;

aritmie.

Per quanto riguarda il controllo dell'ipertensione, questi farmaci possiedono tutta una serie di meccanismi antipertensivi:

antagonismo dei mediatori vasocostrittori, con vasodilatazione periferica, effetto prevalente sulle arterie;

riduzione del post-carico, con riduzione dell'ipertrofia ventricolare sinistra;

aumento della gittata sistolica, con aumento del circolo renale e un lieve effetto diuretico;

a livello dell'endotelio, vi è il rilascio di NO e inibizione della sintesi di endotelina-1;

effetti antiproliferativi e antiossidanti;

inibizione dell'aggregazione piastrinica.

L'effetto antipertensivo dei calcio-antagonisti di I generazione ha insorgenza rapida e breve durata, dovuta soprattutto alla comparsa di effetti simpaticosimili di compensazione. Verapamil e diltiazem hanno effetti cardiaci. La rapida insorgenza di azione della nifedipina (10-20 mg sublinguale) può essere utile nelle emergenze ipertensive. I farmaci di II generazione hanno selettività di azione ed un migliore profilo farmacocinetico per la somministrazione cronica. Indicati solo nell'ipertensione sono: isradipina, lacidipina, lercanidipina.

Amlodipina e lacidipina sono considerati di III generazione sulla base della loro lunga durata di azione. Infatti l'effetto dura nel tempo, senza oscillazioni che possono attivare il simpatico. Inoltre non hanno in pratica effetti cardiaci. Possono essere associati ad ACE-inibitori e β-bloccanti.

Sono stati effettuati studi che hanno dimostrato che l'associazione di benazepril-amlodipina è superiore all'associazione con benazepril-idroclorotiazide, riducendo il rischio di accidenti vascolari in soggetti ipertesi.

La formazione di placche aterosclerotiche può essere riassunta in tre fasi:

a)     nella I fase, l'eccesso delle LDL determina l'infiltrazione di questa nell'intima dell'endotelio. Le LDL vengono ossidate e vanno incontro a degradazione enzimatica. A seguito della digestione delle LDL, vengono rilasciato fosfolipidi, innescando un processo infiammatorio, con l'espressione di molecole di adesione sulle cellule endoteliali. I macrofagi, giunti nel sito, fagocitano le LDL, infarcendosi e formando le foam cells;

b)     nella II fase, la perenne risposta infiammatoria determina l'infiltrazione di altri macrofagi, con rilascio di citochine e chemochine. Queste determinano un'amplificazione del processo infiammatorio e del danno tissutale. Inizia la formazione della placca;

c)     nella III fase, l'infiammazione cronica causa l'infiltrazione dei linfociti T, che vengono attivati e rilasciano citochine. Queste amplificano il processo determinando anche rimodellamento tissutale con fibrosi e formazione della placca. La placca tende a ridurre il flusso ematico nelle regioni a valle della blacca, determinando ischemia.

I calcio-antagonisti sono utilizzati anche nelle sindromi anginose. Esistono tre forme cliniche di sindromi anginose:

l'angina stabile: dovuta a placche aterosclerotiche nelle coronarie;

angina instabile: dovuta a placche aterosclerotiche instabili;

angina variante o di Prinzmetal: caratterizzate da vasospasmo.

I calcio-antagonisti sono utili sia nella terapia che nella profilassi. Le diidropiridine vasoselettive hanno effetti simili con alcune differenze. I farmaci di II generazione possiedono un profilo farmacocinetico migliore rispetto ai nitroderivati. Sono in grado di dilatare tutti i vasi coronarici e stimolano la proliferazione vasale con la formazione di efficienti circoli collaterali. Il verapamil e il diltiazem hanno effetti inotropi e cronotropi negativi, che possono essere utili nel controbilanciare l'attivazione del sistema simpatico.

Nell'angina i calcio antagonisti aumento l'apporto di ossigeno al miocardio con:

aumento del flusso sanguigno coronarico;

dilatazione coronarica, anche nel tratto leso;

miglioramento della perfusione subendocardica;

diminuzione della aggregabilità piastrinica.

Inoltre, i calcio-antagonisti riducono al domanda di ossigeno del miocardio con:

diminuzione delle resistenze vascolari periferiche;

diminuzione della contrattilità cardiaca;

diminuzione della frequenza cardiaca;

diminuzione del metabolismo cellulare.

Nell'angina instabile, solo se accompagnata da vasospasmo, sono attivi come vasodilatatori ed antiaggreganti, riducono la formazione di placche aterosclerotiche. Le diidropiridine possono essere associate a β-bloccanti e nitroderivati.

Nell'angina variante o di Prinzmetal i calcio-antagonisti sono i farmaci di elezione e risolvono fino all'80% dei casi. In quelli più resistenti, possono essere associati ai nitroderivati. Per i suoi effetti sul circolo cerebrale la nimodipina è indicata nel deficit neurologico ischemico da emorragia subaracnoidea.

Nell'angina da sforzo, il verapamil e il diltiazem sono particolarmente efficaci per il loro tropismo cardiaco. Le diidropiridine vanno associate con i β-bloccanti.

Per quanto riguarda il trattamento delle aritmie, solo il verapamil è indicato nelle aritmie sopraventricolari in alternativa ai β-bloccanti.

PRECAUZIONI: Gli studi clinici concordano sul fatto che i calcio-antagonisti non migliorano la morbidità e la mortalità nella prevenzione secondaria della cardiopatia ischemica dopo un infarto acuto del miocardio. Uso dei calcio antagonisti nell'infarto è giustificato solo in caso di angina persistente o in caso di aritmie sopraventricolari.

I calcio-antagonisti possono essere associati ad altri farmaci nel trattamento di ipertensione e sindromi anginose. Le associazioni con i diuretici possono portare ad iponatremia ed ipotensione posturale. Verapamil e diltiazem non vanno associati ai β-bloccanti, con attenzione vanno associati alla digossina per il controllo delle tachicardie e tachiaritmie sopraventricolari.

CONTROINDICAZIONI ED EFFETTI COLLATERALI: Verapamil e diltiazem sono controindicati nella bradicardia, nel blocco atrio-ventricolare e seno-atriale, e in anamnesi positiva di insufficienza cardiaca. Le diidropiridine sono controindicate nella stenosi aortica, nell'infarto al miocardio recente, in gravidanza e allattamento.

Per quanto riguarda gli effetti collaterali, questi differiscono a seconda del farmaco preso in considerazione, comunque sono dovuti all'azione espletata da questi composti. Infatti gli effetti colaterali più frequenti sono dovuti all'eccessiva vasodilatazione. Il verapamil induce cardiodepressione, ipotensione, blocco AV, edema periferico, cefalea e stipsi. La nifedipina comporta cefalea, ipotensione ed edema periferico mentre il diltiazem comporta ipotensione, edema periferico, blocco AV e cardiodepressione.

INTERAZIONI: Un sacco di farmaci sono in grado di alterare la biodisponibilità dei calcio-antagonisti. Cimetidina, ketoconazolo e sulfinopirazone riducono la clearence del verapamil; rifampicina e difenildantoina riducono la clearence di questa classe farmacologica. Il succo di pompelmo induce un aumento della biodisponibilità. In corso di epatopatia vie è un aumento della biodisponibilità e una riduzione della clearence, così come l'età avanzata.

I calcio antagonisti, a loro volta, sono in grado di modificare la biodisponibilità di altri farmaci:

il verapamil aumenta la concentrazione ematica della digossina;

verapamil e diltiazem riducono il metabolismo epatico di ciclosporina, statine e benzodiazepine;

diltiazem, nicrodipina e nislodipina, aumentano la concentrazione ematica del propranololo.