Farmaci agonisti ed antagonisti dell'adh

Farmaci agonisti ed antagonisti dell'ADH

L'omeostasi dell'osmolarità dei fluidi corporei è controlla da un sistema che è in grado di correggere sia l'assunzione dell'acqua che la velocità di escrezione. Un ormone presiede all'attività di tutto il sistema, rilasciato a livello della neuroipofisi: l'ormone antidiuretico o vasopressina. Nell'uomo la vasopressina va ad agire a livello del dotto collettore, facendo aumentare il riassorbimento dell'acqua.

ADH

La vasopressina è un ormone della neuroipofisi, un nonapeptide, che induce vasocostrizione e ritenzione idrica. La sua secrezione è regolata dall'osmolarità plasmatica, che viene mantenuta ad un valore costante intorno ai 280 mOsm/kg. Una volta secreta, la vasopressina va ad agire su tre differenti recettori accoppiati a proteina G:

Recettori V_1a (vascolari e epatici) e V_1b (ipofisari), accoppiati a proteina Gq, la loro attivazione induce vasocostrizione, aggregazione piastrinica e rilascio di ACTH;

Recettori  V₂, accoppiati a proteina Gs, determina la fosforilazione e traslocazione sulla membrana delle cellule principali dei dotti collettori renali di WCV (water channel-containg vescicles, aquaporin channels), che aumentano il riassorbimento dell'acqua portando a ritenzione idrica;

Recettori V₂ endoteliali, extrarenali, che inducono la secrezione di fattore VIII e di von Willebrand dai depositi endoteliali, inducendone un aumento dei livelli circolanti.

I FANS, tra cui l'indometacina, sopprimendo la sintesi di prostaglandine potenziano l'effetto antidiuretico dell'ADH, così come pure carbamazepina e clorpropamide. Altri farmaci invece annullano l'azione dell'ADH, come il litio che determina una ridotta stimolazione dell'adenilato ciclasi, stimolata dai recettori V₂, quindi non avviene la traslocazione delle vescicole. Anche l'antibiotico demeclociclina attenua l'effetto antidiuretico della vasopressina.

Agonisti dell'ADH: desmopressina

L'ADH presenta un ponte disolfuro intramolecolare tra i residui di cisteina 1-6. Questo ponte è essenziale per l'attività agonista. La desmopressina o V_2,1-deamino-8-D-arginino vasopressina è un agonista selettivo per i recettori V₂, circa 3000 volte più potente, in senso antidiuretico, rispetto l'ADH. Inoltre non presenta effetto vasocostrittore.

USI CLINICI: La desmopressina viene utilizzata per il trattamento di:

Diabete insipido centrale e nefrogeno;

Enuresi notturna primaria;

Emofilia;

Malattia di von Willebrand.

Nel diabete insipido centrale vi è una insufficiente produzione di vasopressina. Le cause possono essere svariate: idiopatico, dovuto ad interventi chirurgici, traumi, tumori. L'attuale schema terapeutico prevede la somministrazione di desmopressina con varie modalità:

Per os, o,3 mg iniziali in 3 somministrazioni, fino ad un massimo di 0,2-1,2 mg/die;

Per via sublinguale, 180 µg iniziali in 3 somministrazioni, fino ad un massimo di 120-720 µg/die;

Per via nasale, 10-40 µg al giorno in due somministrazioni.

Inoltre vengono somministrati come adiuvanti la clorpropamide (125-500 mg/die) e carbamazepina (800-1000 mg/die), che potenziano l'azione antidiuretica di vasopressina e desmopressina.

Nel diabete insipido nefrogeno il deficit risiede al livello renale, e può essere congenito o acquisito:

Congenito, dovuto ad alterazioni o del recettore V₂ (X-linked) o dell'acquaporina;

Acquisito, dovuto ad insufficienza renale, ostruzione, o da somministrazione di litio e carbamazepina.

In questo caso la terapia prevede una corretta assunzione di acqua e la somministrazione di amiloride che blocca l'assorbimento del litio a livello dei trasportatori del sodio. In caso di diabete insipido non indotto da litio, si utilizzano i diuretici tiazidici associato ad una ridotta assunzione di sodio. Questo approccio terapeutico è molto utile nei bambini affetti da diabete insipido nefrogeno, nei quali non si riesce a compensare l'eccessiva perdita di acqua.

FARMACOCINETICA: Quando la desmopressina viene somministrata per os, buona parte viene inattivata dalla tripsina. Una volta in circolo, peptidasi presenti in vari tessuti, determinano un'emivita di 17-35 minuti. Quando viene somministrata per via im o iv, l'emivita presenta un andamento bifasico, rispettivamente di 6-9 minuti e di 30-117 minuti.

INTERAZIONI FARMACOLOGICHE: Farmaci che sono in grado di potenziare l'effetto antidiuretcico sono:

Morfina

Antidepressivi triciclici

FANS

Farmaci che sono in grado di ridurre l'effetto antidiuretico sono:

Litio

Demeclociclina

Etanolo

TRATTAMENTO DELL'IPONATREMIA

Per iponatremia si intende la riduzione della concentrazione di sodio plasmatica a valori minori di 135 mEq/L. Questa situazione si presenta in circa il 25-30% dei pazienti ricoverati in ICU (intensive care unit). Nei pazienti con sodiemia inferiore ai 120 mEq/L, la mortalità è di circa il 60%. Tra le probabili cause di iposodiemia vi sono: insufficienza cardiaca, cirrosi epatica, SIADH (sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuratico).

Per quanto riguarda il trattamento, bisogna differenziare tra le varie forme di iponatremia:

L'iponatremia ipovolemica è trattata con infusione di soluzione salina ipertonica;

L'iponatremia euvolemica ed ipervolemica sono trattate con farmaci antagonisti della vasopressina;

La SIADH è trattata con demeclociclina, una tetraciclina che inibisce l'azione della vasopressina.

Antagonisti dell'ADH

Gli antagonisti dell'ADH si suddividono in:

Antagonisti dei recettori V_1A e V₂: conivaptan;

Antagonisti del recettore V₂: tolvaptan.

Il conivaptan è un antagonista dei recettori V_1A e V₂ ed aumenta l'escrezione di acqua senza aumentare l'escrezione di sodio. Viene somministrato a dosi di 20 mg per infusione iv di 30 minuti. Una correzione rapida della iposodiemia può causare la sindrome da demielinizzazione osmotica (ODS). Viene metabolizzato dal CYP3A4, quindi è un inibitore metabolico competitivo, determinando l'aumento  dell'AUC di simvastatina e digossina. Altri inibitori metabolici, invece, determina un aumento dell'AUC del conivaptan. È controindicato nei pazienti con iponatremia ipovolemica. Gli effetti collaterali sono per lo più reazioni al sito di inoculazione.

Il  tolvaptan è stato approvato dalla FDA nel 2009. È un antagonista del recettore V₂. Aumenta l'escrezione di urina, portando ad un aumento della concentrazione di sodio plasmatica. Viene somministrato a dosi di 15 mg per os, fino a 60 mg nelle 24 ore. Le dosi vanno individualizzate. Viene metabolizzato dal CYP3A4, e anche qui vale lo stesso discorso fatto per il conivaptan. Tra gli effetti collaterali vi sono: astenia, costipazione e pollachiuria.