Anticolinesterasici

'AChE è un enzima ad attività idrolasica tra i più efficienti che si conoscano, con un turnover di 0,1 millisecondi.

Le varie isoforme di ACHE sono codificate da un singolo gene che subisce splicing alternativo (la ButirrilChE è un gene a sé). È tipicamente una SERINA - ISTIDINA - GLUTAMMATO idrolasi (con dominio α/β idrolasico) che utilizza i suddetti aminoacidi strutturali formando un intermedio tetraedrico con l'ACH, che collassa liberando colina ed enzima acetilato. Quest'ultimo si scinde spontaneamente liberando acetato ed enzima attivo. Tutto ciò seicentomila volte al minuto.

L'ACHE è presente in forme omomeriche (monomeri, dimeri.) ed eteromeriche. Le prime vengono secrete o ancorate a membrana con GPI. Le seconde sono prevalentemente ancorate alla membrana esterna dei neuroni ed è la forma tipica presente nelle sinapsi.

L'ACHE "offre" tre domini all'azione degli antiCHE: tasca acilica del centro reattivo, sito della colina, sito anionico periferico. Si distinguono classicamente inibitori reversibili (CARBAMIL-ESTERI) e irreversibili (ORGANOFOSFATI), sulla base delle caratteristiche farmacodinamiche e sul tempo di dissociazione/recupero dell'enzima. Questi parametri riflettono solo differenze quantitative, giacché entrambi i composti agiscono covalentemente sulla SERINA. 

Fisostigmina, neostigmina (rispettivamente terziaria e quaternaria) sono carbamil-esteri idrolizzati lentamente dall'ACHE (3-4h), poiché diversamente dall'enzima acilato, l'enzima CARBAMILATO è infinitamente più stabile. Essi erano conosciuti già prima della WWII. 

Malation, Parathion, DIISOPROPIL FLUOROFOSFATO, sono agenti organo fosforici, pertanto caratterizzati da un legame fosforotioato P=S. L'ossigeno fosforilico lega l'ossianione (centro nucleofilo) della serina, bloccandola in una conformazione simile al composto intermedio della reazione di scissione dell'ACH. Nei CE la rigenerazione dell'enzima richiede ore, negli OF non si osserva affatto ed è ulteriormente arrestata dall'aging dell'enzima.

Azione

L'azione degli antiCHE è mediata dalla mancata demolizione dell'ACH. Non è rilevabile se vi è denervazione. I composti del'ammonio quaternario sono più propensi ad agire sulle giunzioni neuromuscolari.

Gli anticolinesterasici

Inibitori non covalenti

Edrofonio = breve emivita ed attività, azione solo SNP, affinità moderata, basso Vd, eliminazione renale, usato nel trattamento degli attacchi di tachicardia parossistica sopraventricolare e nella diagnosi di Miastenia Gravis

Tacrina e Donepezil = effetti anche su SNC, emivita superiore, usato nella terapia dell'Alzheimer

Carbamilesteri

Neostigmina = Miastenia Gravis, atonia vescicale/GI

Fisostigmina

Piridostigmina = Miastenia Gravis

Rivastigmina = alta solubilità nei lipidi, ideale nel SNC (Alzheimer)

Galantamina = alta solubilità nei lipidi, ideale nel SNC (Alzheimer)

Demecario = due molecole di neostigmina unite, maggiore stabilità grazie ad un legame aggiuntivo

Ambedonio = Miastenia Gravis

Organofosforici

Diisopropil Fluorofosfato = altamente liposolubile, basso PM, volatile.

Malathion Malaoxon = la conversione ne riduce la tossicità, acaricida/insetticida per il trattamento della pediculosi; Dose tossica ≈ 1g/kg.

Parathion Paraoxon = vietato dal 2003

Proprietà farmacologiche

Gli ACHE inducono:

Stimolazione delle cellule effettrici (azione muscarinica)

Stimolazione seguita da depressione nei gangli autonomi e nelle placche motrici (azione nicotinica)

Stimolazione attività colinergica nel SNC (SOLO PER COMPOSTI LIPOSOLUBILI)

Occhio

Miosi        - Contrazione muscolo sfintere dell'iride - Cicloplegia con fuoco visivo ravvicinato

La miosi ha lunga durata; la cicloplegia minore; si associa CADUTA DELLA PRESSIONE INTRAOCULARE

GU = aumento peristalsi ureterale

Placca motrice

Fascicolazioni indotte dalla diffusione laterale dell'ACH, e conseguente azione su numerosi recettori.

Disorganizzazione del sincronismo tra depolarizzazione della placca neuromuscolare e sviluppo di PdA.

Contrastano l'azione dei bloccanti neuromuscolari, ma non di quelli DEPOLARIZZANTI come la succinilcolina.

Crisi colinergica depolarizzazione generalizzata della placca motrice con conseguente debolezza

Cardiocircolatorio

Bradicardia e caduta della GC  - Aumento del periodo refrattario AV (al contrario dell'atropina)

ATTENZIONE

A dosi più alte inducono depolarizzazione persistente di membrana (meccanismo simile alla crisi colinergica, che è del muscolo scheletrico) e agli effetti eccitatori (sui recettori inibitori, quindi con effetto netto inibitorio) seguono gli effetti tachicardizzanti dovuti all'attivazione simpatica riflessa e quella GANGLIARE.  A ciò si aggiunge l'ipossia da bronco costrizione che induce ulteriore tachicardia.

Farmacocinetica

I composti dell'ammonio quaternario (neostigmina, piridostigmina) vengono meno assorbiti e passano meno la BEE, tuttavia agiscono con più facilità sulle placche motrici e, in misura minore, sui gangli autonomi, sia come agenti ACHE che agonisti diretti.

L'emivita di neostigmina e piridostigmina è 1-2h. Dose: 0,5 - 2 mg EV, 15 - 30 mg orale.

I composti dell'ammonio terziario (fisostigmina) sono facilmente assorbiti nel tratto GI. La fisostigmina è metabolizzata in 2-3h.

Tutti questi composti sono distrutti dalle esterasi plasmatiche.

Gli organo fosforici sono solitamente molto solubili, volatili e assorbiti con facilità. L'inattivazione del gruppo fosforotioato dipende dai CYP epatici. Differenze alleliche possono modificarne il metabolismo.

Tossicologia

200.000 persone muoiono annualmente per l'intossicazione con ACHE. Agli effetti nicotinici e muscarinici si sommano quelli centrali se il composto è sufficientemente lipofilo.

La progressione sintomatica dipende dalla via di assunzione, in ogni caso i sintomi nell'ordine sono solitamente:

Oculari = riduzione della vista, cicloplegia

Respiratori = bc, aumento secrezione tracheobronchiale

GI (i primi se avviene INGESTIONE) nausea, vomito, crampi, diarrea

Muscolari = astenia, fascicolazioni, paralisi

Cardiocircolatori

La morte sopraggiunge in un tempo variabile tra 5 minuti e 24 h, solitamente per insufficienza mista cardiorespiratoria e per inefficace contrazione dei muscoli respiratori.

Gli effetti muscarinici centrali e gangliari (anche nei gangli ci sono i recettori muscarinici; hanno attività modulatrice) sono bloccati dall'atropina (sono necessarie dosi molto alte, 2mg ogni 5 minuti fino a 200mg al giorno), ma quest'ultima non ha effetti sulle placche neuromuscolari in cui è necessaria la pralidossima (2-PAM). La PAM riattiva l'enzima alchil-fosforilato prima del suo invecchiamento, che avviene entro 24 ore, e lo protegge dall'ulteriore fosforilazione. Non indicata nell'intossicazione da stigmine perché essa stessa è debole ACHE che potrebbe accentuarsi con l'accumulo. Massima potenza nella placca motrice, meno nei siti effettori autonomi, effetto quasi nullo nel SNC. Si utilizza pertanto una benzodiazepina come anticonvulsivante.

È in corso lo sviluppo di una BCHE umana.

Usi terapeutici degli antiCHE

Glaucoma seconda scelta, situazioni croniche (prima scelta: BETABLOCCANTI E INIBITORI ANIDRASI CARBONICA)

Atonia vescicale e intestinale NEOSTIGMINA 0.5 mg SC

Miastenia Gravis e sindrome miasteniforme di Eaton Lambert (Ab rivolti contro i canali del Ca++)

L'edrofonio è usato anche per l'omonimo test allo scopo di valutare se c'è ripresa della forza muscolare a seguito di iniezione; inoltre nel pz sano compaiono fascicolazioni, al contrario del pz con MG o SEL. Si associa l'utilizzo di GC e immunosoppressori come AZA e CSa. Il QC non è proporzionale al titolo anticorpale ma migliora comunque al ridursi di questo.

Intossicazione da

Bloccante neuromuscolare

AntiCHE irreversibile (SOMAN) piridostigmina

Atropina fisostigmina

Alzheimer

Tacrina

Donepezil

Rivastigmina

Galantamina