Anemie da difetto dell'eritropoiesi - bambino

ANEMIE DA DIFETTO DELL'ERITROPOIESI - BAMBINO

Anemia fisiologica del lattante

Nell'infanzia l'anemia non è sempre patologica: il neonato normale ha valori di Hb (16.5 g/dl) ed Ht più elevati rispetto ai bambini più grandi ed agli adulti. Dalla prima settimana di vita e fino alle 6-8 settimane si ha un progressivo declino dei valori di emoglobina, tale fenomeno ha origine da una ridotta produzione di EPO secondaria alla maggiore disponibilità di ossigeno a livello tissutale; alla nascita infatti con l'inizio della respirazione la saturazione dell'emoglobina aumenta dal 50% al 95%, in aggiunta a ciò l'emoglobina fetale, più affine all'ossigeno, viene sostituita dall'emoglobina adulta, meno affine. Questi due fattori contribuiscono ad aumentare la disponibilità di ossigeno a livello dei tessuti ed in particolare a livello dei sensori renali con conseguente ridotto rilascio di eritropoietina e riduzione dell'eritropoiesi. La concentrazione di emoglobina continua a diminuire fino a quando la quantità di ossigeno richiesta dai tessuti non supera la quantità ad essi fornito dall'emoglobina (in genere questo punto viene raggiunto quando i valori di emoglobina si aggirano tra 9 e 11 mg/dl tra 8 e 12 settimane di vita). A questo punto i sensori renali in risposta all'ipossia incrementano la produzione di EPO e secondariamente la produzione di eritrociti a livello midollare.

La situazione è leggermente diversa nel nato prematuro dove ad accentuare l'anemia fisiologica (livelli minimi di emoglobina da 7 a 9 mg/dl) entrano in campo altri fattori quali la ridotta vita dei globuli rossi (60 giorni anziché 120) e la ridotta sensibilità dei recettori di O₂ epatici (quest'ultima ipotesi è stata avanzata da alcuni autori in base all'evidenza che nella vita intrauterina il fegato sia il maggior produttore di epo, sembrerebbe quindi che fino alla 40° settimane il fegato funga da sensore dei livelli di ossigeno ma che i recettori epatici siano meno sensibili di quelli renali all'ipossia, per tale motivo solo dopo le 40 settimane quando il rene diviene la sede principale di sintesi dell'epo l'anemia si avvia alla risoluzione).

Anemia ipoplastica congenita o Sindrome di Diamond -Blackfan

È una rara condizione riscontrata nell'infanzia e, in particolare, durante il primo anno di età. Gli aspetti ematologici caratteristici sono:

la reticolo citopenia;

deficit o assenza di precursori eritroidi a livello midollare;

l'anemia in genere macrocitica.

Nella maggior parte dei casi è sporadica anche se nel 15% dei casi si riscontra una certa familiarità; la patologia sembra causata da un difetto intrinseco dei precursori dei globuli rossi a cui si associa una maggiore tendenza all'apoptosi ed una ridotta risposta all'eritropoietina; nel 25% dei casi si riscontra una mutazione del gene DBA1 codificante la proteina ribosomiale S19 sul cromosoma 19.

In un'ampia percentuale(circa 50%) all'anemia si associano altre alterazioni congenite:

Bassa statura;

Dismorfismi cranio - facciali (ipertelorismo,naso camuso,labbro superiore sottile);

Dismorfismi degli arti superiori (pollice trifalangeo, appiattimento dell'eminenza tenar, polso radiale debole).

I reperti di laboratorio ci aiutano nella diagnosi differenziale (soprattutto rispetto alle anemie acquisite della serie rossa):

i livelli di vitamina B12 e acido folico sono normali e questo ci permette di escludere un'anemia megaloblastica;

sono presenti elevati livelli di emoglobina fetale ed un'aumentata espressione dell'antigene "i";

I livelli di ADA (Adenosina deaminasi eritrocitaria) sono aumentati.

Trattamento e prognosi: per motivi ancora sconosciuti la terapia con corticosteroidi è efficace nella maggior parte dei casi (2 mg/kg/die in tre dosi giornaliere fino al raggiungimento di una quantità di emoglobina adeguata, riduzione empirica delle dosi per il trattamento continuativo) e determina dopo 1-3 settimane un aumento dei precursori eritroidi a livello midollare seguita da reticolocitosi e aumento dei livelli di emoglobina. Circa il 20% dei bambini colpiti va incontro a remissione spontanea entro i 10 anni di vita.

Circa la metà dei pazienti deve interrompere la terapia con corticosteroidi per l'insorgenza di effetti collaterali o refrattarietà alla stessa, in questi casi sono necessarie trasfusioni ogni 4-8 settimane per mantenere livelli adeguati di emoglobina accompagnate dalla somministrazione di farmaci chelanti il ferro (deferoxamina per via parenterale o il deferasirox per uso orale) per evitare il sovraccarico di ferro.

Nei pazienti non responsivi alla terapia con corticosteroidi e che hanno necessitato per molti anni la trasfusione è indicato il trapianto di midollo osseo che ha dato buoni risultati.

Anemie Acquisite Isolate Delle Serie Rossa

Eritoblastopenia transitoria dell'infanzia (TEC): questa forma di anemia è più comune della forma congenita (s. di Diamond-Blackfan) e va in diagnosi differenziale con essa, i parametri che ci permettono di differenziare le due forme sono stati già elencati nella tabella soprastante.

L'anemia colpisce in genere i bambini tra i 6 mesi e i 3 anni e sembra essere dovuta ad una soppressione transitoria immunomediata dell'eritropoiesi secondaria probabilmente ad una precedente infezione virale (anche se l'agente eziologico non è conosciuto). La terapia con corticosteroidi non ha alcun valore, di solito tutti i bambini guariscono entro 1 -2 mesi senza trattamento, nei casi di anemia grave può essere indicata la trasfusione.

Aplasia della serie rossa associata ad emolisi cronica o immunodeficienza: Questa forma di anemia è causata dall'infezione di parvovirus B19 (agente infettivo della sesta malattia) e colpisce soggetti immunocompromessi o con emolisi cronica, ma non i soggetti sani. Il parvovirus B 19 ha un particolare tropismo per i precursori eritroidi e interagisce con l'antigene P infettando le cellule e causandone l'apoptosi (allo striscio midollare è possibile individuare inclusioni nucleari). Nei soggetti sani in cui la vita del globulo rosso dura 120 giorni, l'infezione passa inosservata risolvendosi entro poche settimane, nei soggetti con anemia emolitica in cui la vita dei globuli rossi è molto più breve la soppressione transitoria dell'eritropoiesi causa delle vere e proprie crisi aplastiche che provocano un'anemia severa; infine nei soggetti immunocompromessi che non sono in grado di sviluppare un'adeguata risposta anticorpale l'anemia severa si sviluppa a causa della persistenza dell'infezione virale che causa un blocco più lungo dell'eritropoiesi.

Anemia sideropenica

L'anemia sideropenia è la più comune forma di anemia in età pediatrica, l'elevata richiesta di ferro da parte degli organismi in rapida crescita giustifica l'alta frequenza di tale patologia nei primi anni di vita. I meccanismi che possono determinare un deficit sono diversi:

Inadeguata disponibilità di ferro: in età pediatrica è necessario mantenere un introito positivo di ferro assorbendone circa 1 mg al giorno, questo perché le riserve emiche devono raggiungere i 5 g dell'adulto partendo da una quota che nel neonato è di 0.5 g. I complessi meccanismi intestinali di assorbimento del ferro permettono di assorbire circa il 10% del ferro ingerito (ricordiamo che la quota assorbita dipende anche dagli alimenti, per il latte materno ad esempio la quota assorbita è alta), ne deriva che l'introito giornaliero di ferro deve essere di circa 8-15 mg e questo spesso non avviene;

Alterato assorbimento: patologie che alterano l'integrità intestinale possono ridurre l'assorbimento del ferro, tra queste ricordiamo la diarrea cronica, la malattia celiaca, le coliti infiammatorie;

Aumento delle richieste: le perdite ematiche nel bambino determinano in maniera molto rapida l'insorgenza di un'anemia nel neonato a causa della povertà intrinseca di riserve emiche nell'organismo neonatale e delle alte richieste già presenti in fase di crescita. Le cause di perdita possono essere un'emorragia perinatale o un sanguinamento occulto dovuta ad alterazioni gastrointestinali secondarie a coliti infiammatorie, infestazioni da vermi, diarree croniche, infezioni da helicobacter pylori, l'ulcera peptica, i sanguinamenti occulti da latte vaccino.

Come in tutte le anemie il più importante segno clinico è il pallore che può essere valutato a livello palmare, ungueale e mucoso, a livello sintomatico spesso l'anemia è misconosciuta grazie alla capacità dell'organismo di attuare una serie di meccanismi di compenso (spostamento della curva di dissociazione dell'emoglobina), quando sintomatica l'anemia sideropenia si presenta con irritabilità, anoressia o pagofagia (desiderio da parte del bambino di ingerire sostanze insolite come ghiaccio o sporcizia), questi sintomi si fanno evidenti e compaiono alterazioni cardiache (comparsa di soffi) per livelli di emoglobina inferiori a 5 mg/dl, condizione che in genere necessità di trasfusione. L'anemia ha importanti conseguenze anche neurologiche, i bambini o gli adolescenti anemici si mostrano meno attenti, con capacità mnemoniche ridotte e minore prontezza di riflessi.

Diagnosi: L'anemia sideropenia è un'anemia microcitica ipocromica (MCV,MCH ridotti), in queste condizioni per confermare la diagnosi è fondamentale la valutazione laboratoristica delle riserve marziali. Il profilo marziale viene valutato attraverso:

Ferritina: indica il ferro presente nei depositi da cui può essere facilmente mobilizzato (v.n. 200-350 mg/dl);

Sideremia: indica il ferro circolante (v.n. 60-120 mg/dl);

Trasferrina: quota di ferro che il plasma è in grado di legare (v.n. 15-200 mg/L).

Sequenza temporale delle alterazioni in caso di anemia sideropenica:

riduzione della ferritina sierica;

riduzione del ferro e aumento della trasferrina (capacità legante il ferro);

quando la disponibilità di ferro diviene limitante per l'eritropoiesi si verificano le alterazioni a carico dei globuli rossi: riduzione del MCV (volume corpuscolare medio), riduzione dell'MCH (contenuto medio di emoglobina) e nei casi avanzati alterazioni morfologiche (poichilocitosi) e aumento dell'RDW (ampiezza di distribuzione, ciò significa che vengono prodotti globuli rossi di dimensioni molto variabili).

La diagnosi differenziale è da porre rispetto ad altre anemie microcitiche ipocromiche come le emoglobinopatie (trait α e β talassemico) e le anemie da patologie croniche.

Una semplice caratteristica distintiva tra le emoglobinopatie e l'anemia sideropenia riguarda la conta eritrocitaria, infatti nelle emoglobinopatie la conta è spesso superiore al normale nonostante una lieve anemia microcitica mentre nell'anemia sideropenia il numero dei globuli rossi è ridotto insieme a tutti gli altri parametri.

I parametri che differenziano l'anemia sideropenia dalle anemie da patologie croniche sono in genere la ferritina e il livello del TfR (recettore della trasferrina), infatti i livelli di ferritina aumentano nelle malattie infiammatorie mentre sono caratteristicamente ridotti nell'anemia sideropenia, allo stesso modo i livelli del TfR sono aumentati nell'anemia sideropenia mentre non vengono influenzati dall'infiammazione.

Trattamento

Terapia marziale per os: sono presenti in commercio dei semplici Sali ferrosi (solfato, gluconato, fumarato) che hanno il problema di avere un brutto sapore e per tale motivo vengono camuffati dall'aggiunta di sciroppo aromatizzato. Le dosi variano a seconda degli stadi dell'anemia:

se si riscontra solo una riduzione della ferritina →1-2 mg/kg/die per 3 mesi;

se anche il ferro è basso→2-3 mg/kg/die per 3 mesi;

in caso di anemia vera e propria→5-6 mg/kg/die per 3 mesi.

Alcuni trial clinici dimostrano che la compliance alla terapia è migliore quando:

si riducono il numero delle somministrazioni (1 al giorno);

si aggiunge il ferro alle bevande(ad esempio aranciata);

il ferro viene assunto lontano dai pasti;

Terapia marziale per via parenterale (non vi sono evidenze che le preparazioni parenterali siano più efficaci di quelle orali nel correggere l'anemia e quindi sono indicate solo in caso di alterato assorbimento).