Agenti che influenzano il metabolismo del calcio e farmacoterapia dell'osteoporosi

Agenti che influenzano il metabolismo del calcio e farmacoterapia dell'osteoporosi

I farmaci che vengono utilizzati per la regolazione del metabolismo del calcio sono:

Paratormone: Teriparatide;

Farmaci in grado di interagire con RANK-ligand: Denosumab;

Vitamina D;

Calcitonina;

Bifosfonati;

Calcio-mimetici: Cinacalcet.

Ormone paratoroideo o PTH

Il paratormone, disponibile anche come prodotto sintetico, il teriparatide, è un ormone peptidico di 84 aminoacidi, con un peso di 9,5 kD. Viene rilasciato dalle ghiandole paratiroidee quando i livelli di calcemia di abbassano. Il calcio di lega a dei recettori presenti sulle cellule delle paratiroidi, CaSR, sensibili al calcio plasmatico. Questi sono recettori accoppiati a proteina Gi e Gq. La secrezione basale del paratormone non viene influenzata dalla calcemia. Infatti, nell'ipercalcemia, il calcio legandosi ai CaSR, determina l'attivazione di Gi, con diminuzione del cAMP ed inibizione della secrezione. Invece, nel caso della ipocalcemia, il calcio, attivando i recettori sensibili, induce l'attivazione di Gq, con attivazione della PKC ed aumento della secrezione di paratormone. Tutto ciò è volto a far mantenere la concentrazione del calcio costante a livello del liquido extracellulare.

Una volta secreto, l'ormone paratiroideo agisce su recettori accoppiati a proteine Gs e Gq, presenti nei tessuti bersaglio, quali rene ed osso, ma anche nel fegato, cervello, muscolo liscio, milza, cute e testicoli. I recettori presenti in questi organi mediano le risposte dovute alla produzione locale del PTHrP. Gli effetti biologici del PTH sono dovuti agli amminoacidi presenti all'estremità aminoterminale, 1-34. Il PTH produce i suoi effetti soprattutto a livello:

Osso, con differenze tra secrezione basale e quella stimolata dall'ipercalcemia. Durante la secrezione basale, il PTH induce la proliferazione degli osteoblasti, con un aumento della produzione di collageno e osteocalcina, inducendo la formazione di matrice ossea. Durante la secrezione stimolata dall'ipocalcemia, il PTH determina l'attivazione degli osteoblasti, con il rilascio di fattori attivanti gli osteoclasti, quali M-CSF e RANKL. Quindi, nel complesso aumenta l'effetto catabolico con degradazione della matrice ossea e metabolizzazione dei costituenti minerali;

Rene: il PTH determina un aumento del riassorbimento del calcio a livello del tubulo contorto distale e stimolazione dell'enzima 1α-idrossilasi, che determina la formazione di calcitriolo, indispenabile per l'aumento dell'assorbimento del calcio a livello dell'apparato GI.

USI CLINICI: La somministrazione intermittente di teriparatide, il frammento umano del PTH 1-34 è efficace nel trattamento dell'osteoporosi post-menopausale. È stato introdotto nel 2004. Vengono somministrati sc dosi di 20 µg al giorno, per un massimo di 18 mesi, seguito da somministrazione di bifosfonati. L'emivita del composto è di circa un'1 ora. Può causare nefrolitiasi, disturbi GI, ipotensione posturale e sintomi centrali. È controindicato in gravidanza, durante l'allattamento, nell'iperparatiroidismo e nel morbo di Paget, in quanto potrebbe indurre l'osteosarcoma.

N.B.: Vengono utilizzati anche gli estrogeni e i SERM (raloxifene).

Farmaci in grado di interagire con RANK-ligand: Denosumab

L'ipocalcemia determina la secrezione del PTH. Questi stimola gli osteoblasti a produrre RANK-ligand, i cui recettori, RANK, sono espressi sugli osteoclasti. L'interazione del recettore RANK con il suo ligando, induce l'attivazione degli osteoclasti, con un aumento del riassorbimento osseo. Farmaci in grado di stoppare l'attivazione degli osteoclasti alterando questo meccanismo sono utili strumenti terapeutici per diminuire il riassorbimento osseo patologico. In questa classe farmaceutica rientra denosumab.

Denosumab, approvato nel maggio del 2010, è un anticorpo monoclonale umano in grado di legarsi a RANK-L, impedendone la sua interazione con il recettore. Denosumab viene utilizzato per ridurre il riassorbimento osseo in donne in menopausa ed in uomini con cancro alla prostata e aumentato rischio di fratture. La somministrazione avviene sc, di 60 mg ogni 6 mesi.

Vitamina D

I metaboliti attivi della vitamina D favoriscono l'assorbimento intestinale di calcio e fosfato. L'attività dell'enzima 1α-idrossilasi è stimolata dal paratormone, dall'ipocalcemia e ipofosfatemia, ma è inibita dall'ipercalcemia e dall'iperfosfatemia. I precursori della forma attiva della vitamina D sono la provitamina D₃ e la provitamina D₂ o ergosterolo. A livello della cute, è presente il 7-deidrocolesterolo, il precursore della vitamina D attiva, che in seguito ad irradiazione UV, viene trasformato in colecalciferolo. Il colecalciferolo, a livello epatico viene ossidrilato in posizione 25, formando il 25-OH-colecalciferolo. Infine una seconda idrossilazione in posizione 1, a livello renale, catalizzata dall'1α-idrossilasi, induce la formazione del composto attivo, 1,25-diidrossicolecalciferolo o calcitriolo. La mancata esposizione ai raggi ultravioletti, insufficienza epatica e renale, determinano alterazione di questa serie di reazioni biosintetiche.

I metaboliti attivi interagiscono con i recettori citosolici, in quanto sono composti idrofobici, e stimolano l'espressione a livello intestinale dei canali del calcio e di proteine leganti il calcio, come la calbindina-D_9K. I recettori per la vitamina D o VDR sono presenti in varie cellula, come anche nelle cellula mononucleate, dove il calcitriolo regola la maturazione e la differenzazione.

Gli effetti fisio-farmacologici indotti dal calcitriolo sono:

Aumento dell'assorbimento intestinale di calcio e fosforo;

Attivazione osteoclastica/osteoblastica, con un aumento del riassorbimento osseo;

Stimolazione dell'espressione dell'osteocalcina e dell'IGF-1.

USI CLINICI: La vitamina D viene utilizzata in associazione con il calcio, alle dosi di 800 U (20 µg) più 1-1,5 g al giorno. Questa combinazione viene utilizzata per il trattaemento di rachitismo congenito ed acquisito, ipocalcemia da ipoparatiroidismo, osteoporosi postmenopausale. Per via cutanea il calcitriolo è utilizzato nella psoriasi a placche per i suoi effetti immunomodulanti.

La ipervitaminosi può causare ipercalcemia, trattata con diuretici dell'ansa e glucocorticoidi.

Calcitonina

La calcitonina è un peptide di 32 aminoacidi, prodotto dalle cellule C parafollicolari della tiroide. La secrezione viene stimolata da aumentati livelli ematici di calcio e magnesio, mediante l'interazione del CaSR. La secrezione della calcitonina viene inibita dal calcitriolo. Una volta secreta la calcitonina agisce su recettori accoppiati a proteina Gs, presenti su osteoclasti ed osteoblasti. Viene così prodotta l'inibizione del riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti (effetto anti-PTH, soggetto a down-regulation recettoriale), inibisce il riassorbimento renale di calcio e fosfato, ha effetti ipocalcemizzanti ed ipofosfatemizzanti. Infine la calcitonina stimola la neoformazione ossea.

USI CLINICI: In Italia, viene utilizzata la calcitonina di salmone, che ha un effetto ipocalcemizzante 20-30 volte superiore alla calcitonina umana, poichè è più resistente alla metabolizzazione. La calcitonina è indicata per il trattamento dell'ipercalcemia, del morbo di Paget, nel dolore osseo di origine neoplastica e nell'osteoporosi post-menopausale. In questo ultimo caso viene somministrata sc o im 100 U al giorno, oppure per spray nasale 200 U al giorno. Le somministrazioni devono essere cicliche, per evitare fenomeni di resistenza clinica. Può causare nausea, vomito, diarrea e shock anafilattico.

Bifosfonati

I bifosfonati sono farmaci molto utili e con tutta una serie di effetti collaterali anche gravi. Vengono classificati in generazioni:

I generazione: etidronato, clodronato;

II generazione: pamidronato, alendronato;

III generazione tiludronato, risedronato.

I bifosfonati si legano ai cristalli di idrossiapatite nei siti di rimodellamento osseo. Durante il rimodellamento osseo, l'ambiente acido che si crea determina il distacco dei bifosfonati dall'idrossiapatite. I bifosfonati vangono captati per endocitosi dagli osteoclasti e avviene l'inibizione dell'attività osteoclastica. I farmaci di I generazione determinano l'inibizione degli enzimi ATP-dipendenti, inducendo apoptosi osteoclastica. I farmaci di II e III generazione determinano:

Inibizione degli enzimi ATP-dipendenti;

Inibizione della via del mevalonato, con ridotta prenilazione di proteine come Rho e Rab.

I bifosfonati vanno ad inibire la farnesil-pirofosfato sintasi, determinando una riduzione del farnesil difosfato, non più disponibile per la farnesilazione di alcune proteine, implicate in processi di attivazione cellulare come Rab e Rho. La farnesilazione è un processo importante mediante il quale le proteine vengono ancorate alla membrana plasmatica. Anche le statine, agendo più a monte, con l'inibizione della idrossi-metil-glutaril-CoA determinano una riduzione delle proteine farnesilate, questo perchè il mevalonato è il precursore per la sintesi del farnesil-difosfato.

L'inibizione della sintesi di farnesil-difosfato, porta all'inibizione della prenilazione di proteine come le small GTPasi, con accumulo intracellulare di proteine non farnesilate. Ciò determina alterazione della trasduzione del segnale con apoptosi degli osteoclasti. Quindi i bifosfonati possiedono effetti antitumorali ed immunomodulatori. Il pamidronato è il composto meno potente nell'indurre questo effetto, al contrario del minodronato, molto più potente.

FARMACOLOGIA CLINICA: I bifosfonati possiedono una bassa biodisponibilità orale, circa l'1-6%. Inoltre presentano notevoli problemi di compliance. Dopo al somministrazione orale, il paziente deve rimanre in posizione eretta per almeno 30 minuti per evitare il reflusso gastro-esofageo e non assumere cibi o altri farmaci. Presentano una breve emivita, ma il legame ai cristalli è duraturo. Per quanto riguarda la durata della terapia, attualmente oscilla tra 1-5 anni.

EFFETTI COLLATERALI: Gli effetti collaterali a seguito di somministrazione per os sono:

Lesioni mucosali esofagee;

Sintomi GI;

Disturbi oculari, come congiuntivite;

Reazione di fase acuta, come il rilascio di citochine. Probabilmente dovuto ad accumulo di inositolo-pirofosfato;

Dolore muscolo-scheletrico;

Reazioni cutanee da ipersensibilità;

Discrasie ematiche;

Riassorbimento osseo a seguito di somministrazione prolungata a 5 anni, con aumento del rischio di fratture femorali;

Osteonecrosi della mandibola.

Lo zoledronato può essere somministrato anche iv e gli effetti collaterali sono osteonecrosi della mandibola e fibrillazione atriale. Il rischio di osteonecrosi della mandibola è particolarmente alto nei soggetti oncologici trattati con bifosfonati per via iv, mentre il rischio è minore per quei soggetti che assumono bifosfonati per os.

USI CLINICI: I farmaci di I generazione sono i meno potenti e possono causare demineralizzazione con l'uso prolungato. I farmaci di II generazione sono circa 100 volte più potenti, mentre quelli di III lo sono 1000 volte di più. I bifosfonati vengono utilizzati per il trattamento di:

Osteoporosi: alendronato, 5 mg al giorno, o 35 mg alla settimana. Nella prevenzione le dosi vanno raddoppiate; risedronato, 5 mg al giorno o 35 mg alla settimana sia nella profilassi che in corso di terapia; pamidronato 30 mg ogni 3 mesi per infusione iv di 3 ore ed è indicato solo per il trattamento della patologia; lo zelodronato iv può essere somministato anche una sola volta all'anno;

Morbo di Paget: risedronato 30 mg al giorno per 2 mesi; pamidronato 30 mg alla settimana per 6 settimane;

Neoplasie ed ipercalcemia neoplastica: zoledronato 4 mg infusione iv lenta ogni 3-4 settimane.

Calcio-mimetici: cinacalcet

Cinacalcet è un modulatore allosterico del CaSR. Determina un aumento della sensibilità al calcio extracellulare, riducendo così la concentrazione di calcio plasmatica necessaria per l'inibizione del rilascio del PTH. È stato approvato dalla FDA e dall'EMEA per il trattamento di:

Iperparatiroidismo secondario da insufficienza renale cronica;

Ipercalcemia da carcinoma delle paratiroidi.

La dose consigliata è di 30-180 mg per os. Ha un'emivita di 30-40 ore, ed il picco di attività viene raggiunto dopo 2-4 ore dalla somministrazione. Va incontro a metabolizzazione epatica, ad opera dei CYP3A4 e CYP2D6, quindi da tenere ben presenti possibili interazioni.

Può causare ipocalcemia e non deve essere somministrato se la calcemia è inferiore ai 8,4 mg/dl.