Reattività del benzene

1) La sostituzione elettrofila aromatica

E' una reazione a due stadi, tipica del benzene e degli altri idrocarburi aromatici.

1° Stadio (lento): addizione dell'elettrofilo su uno degli atomi di carbonio del benzene con formazione del cicloesadienil catione e perdita della aromaticità.

2° Stadio (veloce): strappo del protone da parte della base/nucleofilo con ripristino della aromaticità.

La reazione di sostituzione elettrofila aromatica su benzeni monosostituiti

L'attacco dell'elettrofilo su un benzene monosostituito avviene su una delle 5 posizioni libere, che NON sono equivalenti. Rispetto al sostituente X già presente sull'anello si distinguono 2 posizioni orto, 2 posizioni meta e 1 posizione para. In relazione all'effetto elettronico del sostituente X possono essere privilegiate le posizioni orto,para, oppure la posizione meta. Inoltre, il sostituente X può rendere le posizioni orto/para o meta più o meno reattive rispetto a una posizione del benzene non sostituito. Si hanno sostituenti X attivanti orto/para orientanti, oppure disattivanti orto/para orientanti, oppure disattivanti meta orientanti.

2) La sostituzione nucleofila aromatica

3) Ossidazione e Riduzione

A differenza dei legami multipli CC di alcheni e alchini, il nucleo benzenico (e in generale i nuclei aromatici) subiscono con difficoltà le reazioni di ossidazione e riduzione, che avvengono solo in condizioni drastiche. Le reazioni più interessanti sono:

A) ossidazione di alchil benzeni con KMnO₄, che conduce ad acido benzoico indipendentemente dalla lunghezza della catena alchilica

B) Ossidazione dell'idrochinone (p-idrossifenolo) a benzochinone. La reazione è facilmente reversibile e può essere controllata dal pH.

C) Riduzione con sodio metallico a cicloesadiene (Reazione di Birch)

D) Riduzione catalitica a cicloesano. Avviene solo in condizioni molto drastiche.

Sostituzione Elettrofila in Aromatici Eteronucleari

Pirrolo, tiofene e furano subiscono l'attacco nella posizione 2. Sono tutti più reattivi del benzene.

Sostituzione Elettrofila in Aromatici Polinucleari e Polieteronucleari.

L'isomeri a si forma più velocemente, ma in modo reversibile. Se la reazione è condotta a temperatura bassa (controllo cinetico della reazione) l'isomero a predomina, mente a temperatura alta predomina l'isomero b, termodinamicamente più stabile (controllo termodinamico della reazione).

Alchil alogenuri

Da alogenazione radicalica dei corrispondenti alcani (R-H + X₂ R-X + HX ; X = Cl, Br; vedi capitolo Reazioni degli alcani)

Da addizione elettrofila di acidi alogenidrici a doppi legami di alcheni (alchene + HX, X = Cl, Br, I; vedi capitolo Reazioni degli alcheni) [Ricorda: considera la regiochimica della reazione, regola di Markovnikov]

Dagli alcoli per trattamento con acidi alogenidrici (ROH + HX; reazione di sostituzione nucleofila alifatica S_N1; trattata nel capitolo Reazioni degli alcoli) [Ricorda: la reazione procede via carbocatione; possibilità di trasposizioni]

Dagli alcoli per trattamento con cloruro di tionile o tricloruro di fosforo (ROH + SOCl₂ o PCl₃; reazione di sostituzione nucleofila alifatica S_N2; trattata nel capitolo Reazioni degli alcoli)

Dagli alcoli per trasferimento in tosilati e successivo trattamento con acidi alogenidrici o alogenuri (ROH + Ts-Cl R-OTs; R-OTs + X^- R-X;  reazione di sostituzione nucleofila alifatica S_N2; trattata nel capitolo Reazioni degli alcoli)

Aril alogenuri

Da alogenazione elettrofila aromatica del benzene (Ar-H + X₂ + AlX₃; vedi capitolo Sostituzioni elettrofile aromatiche)

Da sostituzione nucleofila aromatica via sali di diazonio (Ar-N₂⁺ + X^-; vedi capitolo Ammine aromatiche)

1) Reazioni con Nucleofili: Reazione di sostituzione nucleofila alifatica monomolecolare (S_N1: reazione non stereospecifica, via carbocatione) e bimolecolare (S_N2: reazione stereospecifica).

La reazione di sostituzione nucleofila alifatica bimolecolare SN2

Il nucleofilo che entra, Y, (può essere un nucleofilo neutro o uno ione negativo) spinge il nucleofilo che esce, X (effetto push/pull). La reazione avviene in un singolo stadio attraverso uno stato di transizione in cui i tre sostituenti del carbonio si trovano su un piano. La reazione è stereospecifica e avviene con inversione di configurazione sul carbonio che subisce l'attacco.

La reazione di sostituzione nucleofila alifatica monomolecolare SN1

Il solvente strappa il nucleofilo il nucleofilo che esce, X (stadio lento) (effetto pull). Si forma un carbocatione planare che subisce attacco su una o l'altra faccia da parte del nucleofili Y-. La reazione è non-stereospecifica e avviene con racemizzazione .

Competizione tra S_N1 e S_N2

Esempi di reazioni di sostituzione nucleofila alifatica su alogenuri alchilici

2) Reazioni con basi Reazione di eliminazione monomolecolare (E1: reazione regiospecifica non-stereospecifica) e bimolecolare (E2: reazione trans-stereospecifica e regiospecifica)

La reazione di trans-eliminazione bimolecolare E2

Se l'alogenuro possiede idrogeni in b, la specie Y- può comportarsi da base e strappare il protone. Il doppietto di elettroni del legame C-H si ribalta e spinge via il nucleofilo X. La reazione avviene in un singolo stadio. La reazione è trans-stereospecifica e avviene solo quando l'idrogeno e il nucleofilo si trovano sullo stesso piano, ma in posizioni opposte rispetto al legame CC (anti periplanari). E' favorita rispetto alla SN₂ quando si usano basi forti (OH-) o, meglio, forti e stericamente impedite (t-BuO^-).

La reazione di eliminazione monomolecolare E1

Avviene quando sussistono le condizioni per la formazione del carbocatione. Se il carbocatione possiede idrogeni in b, la specie Y- può comportarsi da base e strappare il protone anzichè legarsi al carbonio. Come tutte le reazioni che passano via carbocatione è non-stereospecifica.  E' favorita rispetto alla SN₂ quando si usano basi forti (OH-).

La regiochimica della reazione di eliminazione

Entrambi le reazioni E1 e E2 sono regioselettive. La regiochimica è governata dalla regola di Saitzev: viene eliminato selettivamente l'idrogeno in b che conduce all'alchene più ramificato, più stabile.

3) Reazioni con Metalli: gli alogenuri alchilici (e arilici) reagiscono con molti metalli (Cu, Li, Pd, Mg) formando composti organo-metallici (metallo-organici), intermedi molto utili in sintesi organica. I composti metallo-organici del magnesio sono noti come Reagenti di Grignard (reazioni trattate nel capitolo Aldeidi e chetoni e Enolati)

Reazione di sostituzione nucleofila aromatica.

Come già visto nel capitolo degli Areni, avviene quando in orto/para sono presenti gruppi EWG che stabilizzano l'anione intermedio.

Gli alcoli sono caratterizzati dalla formazione di legami a idrogeno intermolecolari

Il legame a idrogeno si forma tra un atomo di idrogeno fortemente polarizzato d+ (R-CO-O-H > R-O-H > R-NH-H) e un atomo con un doppietto di elettroni di non legame (O, N, S).

Per questa caratteristica il punto di ebollizione degli alcoli è particolarmente elevato, come si evince dai dati riportati nella seguente Tabella.

Punti di ebollizione (°C) in serie omologhe ed eterologhe

In una serie omologa il punto di ebollizione aumenta al crescere del peso molecolare. In una serie eterologa aumenta all'aumentare della polarità del legame R-X (aumentano le interazioni intermolecolari dipolo-dipolo) e all'aumentare della forza dei (possibili) legami a idrogeno.

Alcoli

Metanolo da CO + 3H₂ (gas di acqua) CH₃OH

Etanolo da idratazione dell'etilene CH₂=CH₂ + H₂O CH₃CH₂OH (vedi capitolo Alcheni)

Da idratazione degli alcheni (vedi capitolo Alcheni)

Da idroborazione/ossidazione degli alcheni (vedi capitolo Alcheni)

Da sostituzione nucleofila alifatica di alogenuri (idrolisi) R-Cl + H₂O ROH + HCl (vedi capitolo Alogenuri)

Da riduzione di aldeidi o chetoni con NaBH₄ (vedi capitolo Aldeidi e chetoni)

Da riduzione di acidi o esteri con LiAlH₄ (vedi capitoli Acidi carbossilici e Esteri)

Da aldeidi o chetoni con reagenti di Grignard (vedi capitolo Aldeidi e chetoni)

Fenoli

Sostituzione nucleofila aromatica su clorobenzeni PhCl + KOH (vedi capitolo Sostituzione nucleofila aromatica)

Sostituzione nucleofila aromatica su acidi solfonici PhSO₃H + KOH (vedi capitolo Sostituzione nucleofila aromatica)

Sostituzione nucleofila aromatica via sali di diazonio (vedi capitolo Ammine)

Glicoli

Da ossidazione di alcheni con KMnO₄ o OsO₄ (vedi capitolo Alcheni)

Da idrolisi degli epossidi

La reattività degli alcoli è caratterizzata dalla presenza del legame O-H e del legame R-O fortemente polarizzati e dalla di due doppietti di elettroni di non legame sull'atomo di ossigeno. Pertanto gli alcoli sono acidi, basi e nucleofili. Inoltre, il carbonio legato all'ossigeno è elettrofilo, ossia disponibile all'attacco da parte di specie nucleofile.

1) Alcoli e fenoli sono acidi

2) Alcoli e fenoli sono nucleofili

I fenoli e fenati sono nucleofili (e basi) più deboli di alcoli e aalcolati perché il doppietto è delocalizzato sul nucleo benzenico.

Gli alcoli sono substrati per un attacco da parte di nucleofili

Gli alcoli come tali non subiscono mai reazione di sostituzione nucleofila, perché il gruppo -OH non è un gruppo uscente.

Il gruppo -OH può essere trasformato in buon gruppo uscente nelle seguenti condizioni:

La reazione S_N1/E1 in ambiente acido. Gruppo uscente: H₂O

Alcoli secondari, terziari, allilici e benzilici formano carbocationi in ambiente acido per protonazione dell'atomo di ossigeno ed eliminazione di acqua. La reazione con acidi alogenidrici conduce alla formazione di alogeno derivati. Con acido solforico si ottiene il prodotto di eliminazione (Reazione di disidratazione degli alcoli)

La reazione S_N2 con tosilati.

La funzione -OH può essere trasformata in estere dell'acido solfonico (solfonato), che è un bun gruppo uscente in reazioni di S_N2. E' molto utilizzata la trasformazione in tosilato, ovvero nell'estere dell'acido para-metilbenzensolfonico, che si ottiene trattando l'alcol con para-metilbenzenesolfonil cloruro (tosil cloruro).

La reazione S_N2 con clorosolfiti o clorofosfiti

Reazione molto usata per la sintesi di cloroderivati partendo da alcoli. I clorosolfiti o clorofosfiti si formano come intermedi non isolabili per trattamento dell'alcol con tionil clouro o tricloruro di fosforo. Rispetto alla reazione con HCl ha il vantaggio di non avere reazioni competitive, come la trasposizione o la eliminazione.

3) I fenoli subiscono sostituzione elettrofila aromatica in orto/para.

Il gruppo idrossi è un sostituente attivante o.p-orientante

4) Gli alcoli si ossidano ad aldeidi o chetoni

5) I fenoli si ossidano per via radicalica

I fenoli sono antiossidanti. Bloccano i radicali attraverso la reazione di idrogeno donazione (reazione di ossidazione), prevenendo l'ossidazione di molecole biologiche come DNA, lipidi, etc. (Il capitolo sugli antiossidanti è trattato in Appendice)

Eteri

Gli eteri sono composti generalmente poco reattivi, spesso usati come solventi.

Si preparano attraverso la sintesi di Williamson.

La scissione degli eteri avviene con acido iodidrico

Eteri ciclici

La nomenclatura degli eteri ciclici è definite dale regole IUPAC, anche se per i composti più diffusi si utilizzano i nomi comuni. Tra i principali eteri ciclici meritano una notazione il furano, composto aromatico, il tetraidrofurano (THF), ottimo solvente, e l'ossido di metilene.

L'ossido di metilene è il capostipite di una classe di coposti eterociclici ossigenati a 3 termini chiamati epossidi.

L'ossido di etilene è prodotto industrialmente su larga scala per ossidazione catalica dell'etilene con aria. Il catalizzatore è a base di argento metallico. E' utilizzato come intermedio nella produzione di polimeri poliesteri (PET, Dacron, Mylar, etc).

Gli epossidi si sintetizzano per ossidazione dei corrispondenti alcheni con peracidi attraverso una reazione stereoselettiva.

A differenza degli eteri lineari, o degli eteri ciclici a 5 o 6 termini, l'apertura degli epossidi avviene facilmente sia in ambiente acido che basico a causa della notevole tensione d'anello.

Tioli e solfuri sono caratterizzati da un odore fortemente sgradevole.

I tioli si preparano per reazione S_N2 di NaHS sul corrispondente alogeno derivato. Hanno una reattività simile agli alcoli, rispetto ai quali si differenziano per la minor forza del legame S-H e la maggior polarizzabilità del doppietto di elettroni di non legame. Per queste ragioni sono:

acidi più forti. La reazione con una base (es., NaOH) conduce alla formazione dei tiolati.

Basi più deboli.

Nucleofili più forti.

I solfuri si preparano per reazione S_N2 tra un tiolato RS^- e un alogeno derivato.

Tra i solfuri ciclici merita una notazione il tiofene, composto eteroaromatico di crescente interesse, poiché i suoi polimeri (politiofeni) mostrano spiccate caratteristiche di semiconduttori.

Solfuri ciclici

I nitrili alifatici si preparano per reazione S_N2 del cianuro di sodio sul corrispondente alogenuro.

I nitrili aromatici si preparano per reazione di sostituzione nucleofila aromatica via sali di diazonio.

La reattività è governata dalla forte polarizzazione del legame CN, che subisce facilmente reazione di addizione nucleofila all'atomo di carbonio.

Formazione di ammine per riduzione con LiAlH₄

Formazione di acidi carbossilici per idrolisi acida o basica

Formazione di chetoni per reazione con reagenti di Grignard.

Proprietà delle ammine

La reattività delle ammine è caratterizzata dalla presenza del gruppo NR₂, con R = H, alchile o arile.

Il legame N-H è fortemente polarizzato, ma meno del legame O-H. Pertanto le ammine sono acidi più deboli degli alcoli [pk_a (NH₃) = 38]. Viceversa, lo ione ammido è una base più forte dello ione alcolato.

Sull'atomo di azoto è presente un doppietto di non legame. Poiché l'atomo di azoto è meno elettronegativo dell'atomo di ossigeno, le ammine sono nucleofili (reazioni S_N2) e basi (formano ioni ammonio) più forti degli alcoli.

3) Il doppietto delle ammine aromatiche è delocalizzato sul nucleo aromatico, quindi meno disponibile. Pertanto le ammine aromatiche sono meno basiche e meno nucleofile delle ammine alifatiche.

Benché il legame C-N sia fortemente polarizzato, l'ammino gruppo (meglio, lo ione ammido) non si comporta come nucleofilo uscente. Pertanto le ammine non subiscono sostituzione nucleofila e/o eliminazione.

Sintesi delle ammine alifatiche

Reazione S_N2 della ammoniaca su alogenuri alchilici. La reazione è difficilmente controllabile, specialmente quando si vuole sintetizzare una ammina primaria.

Reazione di sostituzione acilica di ammoniaca su alogenuri acilici e successiva riduzione dell'ammide con idruro di litio alluminio (Vedi anche capitolo "Acidi carbossilici e derivati")

Reazione S_N2 di ioni cianuro su alogenuri alchilici e successiva riduzione del nitrile (Vedi capitolo Nitrili)

Reazione S_N2 del ftalimidato di potassio su un alogenuro alchilico e successiva idrolisi acida della N-alchilftalimmide (Sintesi di Gabriel

A differenza delle ammine, le immidi sono nucleofili molto deboli a causa dell'effetto EWG dei due gruppi carbonili, mentre il legame N-H è sufficientemente acido per essere salificato con KOH.

Sintesi delle ammine aromatiche (anilina)

Nitrazione del benzene e successiva riduzione del nitroderivato

Reazioni delle ammine

1. Formazione di sali in ambiente acido

2. Reazione di S_N2 su alogenuri alchilici (Reazione di formazione di ammine)

3. Reazione di sostituzione acilica su alogenuri acilici, anidridi o acidi carbossilici (Reazione di formazione di ammidi).

La reazione con acidi carbossilici porta velocemente alla formazione del sale. Per ottenere l'ammide occorre utilizzare un agente disidratante (DCC, dicloesil-carbodiimmide).

La reazione avviene facilmente anche senza l'utilizzo di DCC quando il gruppo COOH e il gruppo NH₂ sono sulla stessa molecola (Reazione intramolecolare di g- o d-amminoacidi). Si ottiene una ammide ciclica (lattame).

4. La reazione di diazotazione delle ammine aromatiche (Formazione dei sali di diazonio)

I sali di diazonio sono specie instabili e possono decomporre violentemente.

5. La reazione di eliminazione dei sali di ammonio quaternari (Eliminazione di Hoffmann)

Reazioni dei sali di diazonio

Reazione di sostituzione nucleofila aromatica S_N1. I sali di diazonio reagiscono con specie nucleofile perdendo una molecola di azoto. La reazione è ampiamente utilizzata per la sintesi di benzeni sostituiti. Lo studio del meccanismo di queste reazioni è abbastanza complesso ed esula dallo scopo di questo corso.

Reazione di copulazione (formazione di azo derivati). I sali di diazonio sono deboli elettrofili e danno reazione di sostituzione elettrofila aromatica su benzeni attivati, come fenoli o aniline. La reazione con fenoli avviene meglio in ambiente basico. Gli azo derivati sono composti fortemente colorati, con tonalità dal giallo al rosso cupo. I coloranti azoici sono azo derivati contenenti opportuni sostituenti capaci di legarsi alle fibre dei tessuti.

I composti carbonilici

La reattività dei composti carbonilici è governata dalla presenza

del doppio legame C=O (Carbonile) fortemente polarizzato.

L'atomo di carbonio è fortemente elettrofilo e subisce facilmente

attacco da parte di specie nucleofile.

Reattività dei composi carbonilici

Le aldeidi e i chetoni subiscono reazione di addizione nucleofila al carbonile. Se il nucleofilo non è molto forte, la reazione può essere accelerata da catalisi acida: il protone si lega all'ossigeno aumentando la carica positiva sull'atomo di carbonio.

Le aldeidi sono più reattive dei chetoni per due effetti esercitati dal gruppo R: 1) effetto sterico, che sfavorisce l'attacco del nucleofilo Y^-; 2) effetto induttivo +I, che diminuisce la carica positiva sul carbonio carbonilico.

Gli acidi carbossilici e i loro derivati subiscono reazione di sostituzione acilica. E' una reazione a due stadi: il 1° stadio è l'addizione nucleofila al carbonile; il 2° stadio è l'eliminazione dell'eteroatomo.

Come per aldeidi e chetoni la  reazione è favorita da catalisi acida.

La reattività relativa delle varie classi di composti è governata principalmente dalla densità di carica positiva sull'atomo di carbonio carbonilico, influenzata dagli effetti -I e +M del sostituente X.

L'ordine di reattività è :