Sarcoidosi

Sarcoidosi

Definizione

La sarcoidosi è una malattia multisistemica ad eziologia sconosciuta caratterizzata dalla presenza di granulomi tipici non caseosi negli organi colpiti, secondari ad un'alterata risposta immunitaria cellulo-mediata.

Cenni storici

1877 Hutchinson descrive le lesioni cutanee tipiche

1889 Bernier le definisce come "lupus pernio"

1899 Boeck utilizza il termine "sarcoide benigno"

1914 Shaumman sostiene che "lupus pernio" e sarcoidi benigni sono

manifestazioni della stessa malattia

1946 Löfgren descrive il quadro di esordio della malattia con:

eritema nodoso, adenopatia ilare bilaterale, febbre e poliartrite

1951 I corticosteroidi vengono usati con successo nel trattamento

della sarcoidosi

1958 Wurm propone la stadiazione radiologica

1961 Siltzbach perfeziona il test di Kveim utilizzando tessuto

splenico (test di Kveim-Siltzbach)

1970 si diffonde l'uso del BAL e della scintigrafia con Gallio-67 per

valutare l'attività della malattia

Epidemiologia

Prevalenza:

10-40/100000 abitanti in Nord America. Europa e  

Giappone

64/100000 in Svezia

Negli USA prevalenza 10-17 volte maggiore negli Afro-americani rispetto ai Caucaso-americani.

Insorgenza nell'80% dei casi tra i 20 e i 45 anni

Etiologia

L'agente etiologico è sconosciuto. Sono comunque state formulate diverse ipotesi sull'eziologia della sarcoidosi.

1) Ipotesi ambientale

2) Ipotesi immunologica

3) Ipotesi genetica

4) Ipotesi infettiva

Ipotesi ambientale

Pollini, polveri ed altre sostanze sono state chiamate in causa come responsabili.

PRO

- Maggiore incidenza nei mesi invernali-primaverili

- Maggiore prevalenza in regioni geografiche con caratteristiche ambientali specifiche (polline di pino)

- Sarcoidosi più frequente in alcune categorie prefessionali

CONTRO

- Nessun agente organico e/o inorganico è stato costantemente identificato all'interno del tessuto sarcoideo

- Nessuno studio su modelli animali ha provato questa ipotesi

- Nessuno studio clinico-epidemiologico ha fornito evidenze in tal senso

Ipotesi immunologia

Nella sarcoidosi nella sede delle lesioni è presente un accumulo di cellule immunocompetenti che presentano importanti alterazioni immunologiche.

-Accumulo di macrofagi attivati, esprimono markers di attivazione (HLA-DR, HLA-DQ) e molecole di adesione (CD54,CD49)

-aumentato rilascio di citochine macrofagiche (IL-1, IL-6, IL-8, TNF- , TNF- , GM-CSF) e chemochine (IP-10, RANTES, MIP-1)

-aumentata produzione macrofagica di citochine ad azione fibrogenica (TGF- , PDGF, IGF)

-Accumulo interstiziale ed intraalveolare di cellule CD4+ attivate, rilascio di IL-2

-Aumento produzione citochine Th1 (IL-2 e IFN-

-Aumentata espressione sulle cellule T di recettori per il TNF

-Aumento proliferazione cellule immunocompetenti

-Linfociti B attivati

PRO

- Il granuloma potrebbe formarsi in risposta alla presenza di complessi antigene-anticorpo (spesso presenti nei pazienti con sarcoidosi)

- Diversi agenti (es. virus) potrebbero innescare una risposta immune cronica in individui predisposti

CONTRO

- Le anomalie immunologiche non avrebbero rilievo eziologico, ma rappresenterebbero un epifenomeno della risposta immune nel corso della malattia

- Non esistono evidenze per una eziologia autoimmune, né il paziente con sarcoidosi può essere considerato immunocompromesso

Ipotesi genetica

Le differenze razziali nella prevalenza della sarcoidosi suggeriscono una predisposizione genetica.

- Sono stati descritti casi di familiarità

- Aplotipo HLA B8 frequente eritema nodoso

prognosi favorevole

- Aplotipo HLA B27 frequente uveite

- Aplotipo HLA B13 frequente cronicizzazione

Allo stato attuale non si conosce un chiaro pattern genetico per la sarcoidosi che è probabilmente una malattia associata comunque a fattori ambientali.

Ipotesi infettiva

PRO

- Insorgenza della malattia in trapiantati che hanno ricevuto organi da soggetti con sarcoidosi

- Induzione di granulomi sarcoidei in animali da esperimento dopo inoculazione di tessuto sarcoideo

- Il "T Cell Receptor" (TCR) dei linfociti del granuloma sarcoideo è molto specifico, suggerendo una proliferazione di cloni di linfociti T specifici

CONTRO

- Nessuna chiara evidenza sperimentale di un agente infettivo responsabile.

Numerosi microrganismi sono stati di volta in volta ritenuti responsabili:

Virus: Epstein-Barr, Herpes virus, Coxsakie, ecc.

Batteri: Borrelia burgdorferi, Mycoplasma, Micobatteri

Sarcoidosi e Micobatteri

- Anticorpi anti micobatteri nel siero di pazienti con sarcoidosi (50-80% dei casi)

- Presenza di componenti della parete dei micobatteri (acido tubercolostearico) nei noduli sarcoidei

- Aumento linfociti g d circolanti in alcuni pazienti con sarcoidosi

- rilievo, in alcuni pazienti con sarcoidosi, di DNA micobatterico rilevato con PCR (Polymerase chain reaction)

Patogenesi

Stimolazione antigenica

Attivazione cellule immuno-competenti polmonari

Rilascio di citochine

Alveolite

Formazione del granuloma

Danno polmonare

Fibrosi

Anatomia patologica

La lesione patognomica è il granuloma sarcoideo, costituito da una zona centrale (core) ricca di macrofagi, cellule epitelioidi e cellule giganti multinucleate, e da un mantello di linfociti, monociti e fibroblasti.

Cellule epitelioidi: derivano dal sistema fagocitico-macrofagico e probabilmente sono le progenitrici della cellule giganti.

Cellule giganti: possono contenere inclusioni citolasmatiche comunque non specifiche.

Linfociti T: rapporto CD4/CD8 3-20:1 nella regione centrale, si abbassa verso la periferia.

Monociti: provengono dalla circolazione periferica. Sono i precursori dei macrofagi, delle cellule epitelioidi e delle cellule giganti.

Fibroblasti.

Diagnosi

La diagnosi di sarcoidosi si basa su:

1) Quadro clinico-radiologico-funzionale compatibile

2) Dimostrazione istologica di granuloma non caseoso

3) Esclusione di altre malattie capaci di produrre quadri clinico-istologici simili (TBC, linfoma, reazioni a farmaci, reazioni locali simil-sarcoidee).

Iter diagnostico

1) Anamnesi

2) Esame obiettivo

3) Rx torace

4) Test di funzionalità polmonare

5) Biopsia

6) Analisi di laboratorio di routine + calcio

7) Lavaggio bronco-alveolare

8) Tubercolina

9) Test per individuare localizzazioni extrapolmonari (visita oculistica, ecoepatica, ECG, etc.)

Quadro clinico

1)Sintomi aspecifici (33%)

Febbre, affaticamento, perdita di peso, sudorazione notturna

2) Manifestazioni polmonari (90%)

Frequenti: tosse secca, dispnea, dolore toracico, rantoli crepitanti

Rare: versamento pleurico, ippocratismo digitale

3) Manifestazioni sistema linfatico (33%)

Frequenti: ingrandimento linfonodi periferici (cervicali, ascellari, inguinali)

Rare: splenomegalia

4) Manifestazioni cutanee (25%)

Frequenti: eritema nodoso, lupus pernio

Rare: eruzioni maculo-papulari, alopecia

5) Manifestazioni oculari (11-83%)

Frequenti: uveite

Rare: cataratta, tumefazione ghiandole lacrimali

6) Manifestazioni epatiche (50-80%)

Frequenti: ridotta funzione epatica, epatomegalia

Rare: ipertensione portale

7) Manifestazioni sistema muscolo-scheletrico (25-39%)

Frequenti: dolori articolari

Rare: miopatia cronica, artrite deformante, cisti ossee

8) Manifestazioni sistema emopoietico (40%)

Frequenti: moderata leucopenia (riduzione CD4+)

Rare: anemia, trombocitopenia

9) Manifestazioni sistema endocrino (10-30%)

Frequenti: ipercalciuria

Rare: ipercalcemia, iper- o ipotiroidismo

10) Manifestazioni cardiache (5%)

Tachicardia ventricolare, blocchi di branca, battiti ectopici

Altri organi o apparati interessati

- Ghiandola parotide (6%)

- Apparato gastroenterico (1%)

- Sistema riproduttivo

- Rene

Diagnosi radiologica

Stadio 0: Rx del torace normale (5-10%)

Stadio I: adenopatia ilare bilaterale (40 %)

Diagnosi differenziale con:- TBC

- linfoma

- leucemia

- berilliosi

Stadio II:adenopatia ilare bilaterale + infiltrati polmonari (30-50%)

Stadio III: infiltrati polmonari senza adenopatia (15%)

Diagnosi differenziale stadi II e III con:

- ipersensibilità

- carcinomatosi

- pneumoconiosi

- TBC miliare

Stadio IV: fibrosi polmonare

HCRT (TAC a strato sottile 1-3 mm): migliore sensibilità per lesioni linfonodali e parenchimali, utile nell'individuare complicanze (cisti, bronchiectasie.)

Diagnosi: test di funzionalità polmonare

Stadio I alterazioni nel 20% dei casi

Stadio II, III, IV alterazioni nel 40-70% dei casi

Parametri funzionali più comunemente alterati: - DLCO

- CVF

difetto restrittivo-ostruttivo - FEV1

In pazienti con FEV1 e DLCO normali il test da sforzo può mettere in evidenza un'iniziale alterazione emogasanalitica.

Anche i test di funzionalità polmonare sono utili nel monitoraggio della malattia.

Diagnosi: lavaggio broncoalveolare

- Aumento assoluto e percentuale dei linfociti >15%

- Il 90% dei linfociti T sono attivati (CD25+)

- Rapporto CD4/CD8 >3,5 specificità 94%

CD4/CD8 >1 esclude sarcoidosi

Nel fluido di lavaggio:

immunoglobuline

ACE

procollagene III

acido ialuronico

Diagnosi

- Scintigrafia con gallio 67

- Test di Kveim.Siltzbach

- Anergia cutanea alla tubercolina

- Livelli sierici "Angiotensin Converting Enzyme" (ACE)

- Livelli neopterina

- Lisozima

- 2-microglobulina

- Recettore solubile IL-2

- Fibronectina

- Biopsia cute e linfonodi

- Biopsia transbronchiale: diagnostica nel 40-90% dei

casi

- Mediastinoscopia o "opening biopsy"

Terapia

Terapia corticosteroidea

Remissione La malattia persiste

Controlli periodici ogni      terapia cronica (5-10mg/die)

3-6 mesi per 3 anni          farmaci immunosoppressori

Pazienti asintomatici non trattati

Controlli periodici ogni 3-6-mesi per due anni

Remissione spontanea aggravamento

terapia corticosteroidea

- Pazienti stadio I e II asintomatici non richiedono terapia

- Pazienti con manifestazioni extrapolmonari di grado lieve

manifestazioni cutanee, uveitre ant.) steroidi topici

- Manifestazioni extrapolmonari corticosteroidi

- Ipercalcemia corticosteroidi

Nei pazienti in cui la terapia corticosteroidea non è efficace o in cui induce severi effetti collaterali è possibile usare farmaci immunosoppressori:

- Metotrexate 10-25 mg/settimana

- Azatioprina 50-200 mg/die

- Ciclofosfamide 50-150 mg/die

- Farmaci antimalarici (clorochina, idrossiclorochina)

(lesioni cutanee e ipercalcemia)

- FANS (sintomi muscolo-scheletrici, eritema nodoso)

- Ketoconazolo (ipecalcemia)

- Ciclosporina (neurosarcoidosi)

- Pentossifillina

- Anticorpi anti-TNF-a

- Antagonisti recettori TNF-a

- Chelanti del calcio (sodium cellulose phosphate)

- Interessamento polmonare di grado lieve-moderato 20-40

mg/die di predmisone

- Interessamento polmonare di grado severo e/o coinvolgimento

extrapolmonare 60 mg/die di predmisone

Dosaggio iniziale per 3-4 mesi

Valutare la risposta del paziente

Riduzione del dosaggio in 4-6 mesi fino a 15 mg/die

Mantenere dosaggio minimo per 4 mesi

Durata totale terapia 12-18 mesi

Monitoraggio paziente

Prognosi

- Remissione spontanea 2/3 dei casi

- Cronicizzazione 1/3 dei casi (4-7% con coinvolgimento

extrapolmonare severo)

Spontanea ricaduta 2-8%               

Remissione

Dopo terapia ricaduta 16-74%

Prognosi sulla base del quadro radiologico

Stadio I: miglioramento o remissione 55-90%

Stadio II: miglioramento o remissione 30-60%

Stadio III: miglioramento o remissione 10-20%

Stadio IV: miglioramento o remissione 10-20%

Criteri di selezione per il trapianto polmonare

Indicazioni: - I.R.C

- decadimento qualità di vita

- forte motivazione

Controindicazioni: - instabilità psico-sociale

- infezione da micobatteri o micosi

- grave danno ad altri organi

- malnutrizione

Fattori di rischio: - pleurodesi-lobectomie

- ventilazione meccanica

- insufficienza epatica

- diabete

- infezione da Burkholderia cepacia