L'eclampsia e la sua prevenzione

L'ECLAMPSIA E LA SUA PREVENZIONE

Definizione

Comparsa di convulsioni (o di stato di coma) in una gravida (o in una puerpera) con segni e sintomi di preeclampsia riscontrati anche entro le 24 ore successive all'attacco.

Incidenza

Circa 1 su 2000 gravidanze nel mondo "occidentale".

Lo studio "Eclampsia in United Kingdom (1) riporta una incidenza di 4,9 casi ogni 10000 gravidanze, simile a quella riportata negli Stati Uniti (4,3/10000) (2).

Insorgenza

L'eclampsia compare nel 50% dei casi preparto, nel 20% intrapartum e nel restante 30% nel postparum, per un periodo anche abbastanza prolungato.

Circa il 50% delle eclampsie dopo il parto avviene entro le prime 48 ore, e mai oltre le 4 settimane dal parto (eclampsia tardiva o "late eclampsia"): in questi casi vanno escluse cause cerebrovascolari

Dallo studio UK, 2/3 delle forme antepartum si è verificato pretermine, e sempre i 2/3 delle forme intra- o postparum si è presentato a termine

Storia Naturale

Per lungo tempo si è creduto che l'eclampsia fosse la naturale conclusione di un progressivo e graduale processo che iniziava con l'accumulo di liquidi (edema) segnalato da aumento di peso, seguito da ipertensione e proteinuria e terminava con la comparsa di convulsioni!

L'eclampsia però non è necessariamente in rapporto col grado di proteinuria o di ipertensione.

In uno studio USA (3) su 399 eclampsie il 16% non aveva ipertensione, il 14% era senza proteinuria e il 26% non aveva edemi.

Katz,Farmer e Kuller (4) mettono in evidenza come NEL 60% DEI CASI LE CONVULSIONI SIANO STATI IL PRIMO SEGNO DI UNA PREECLAMPSIA.

Considerando i cosiddetti segni premonitori, il 63% ha presentato cefalea, il 32% disturbi visivi, in percentuale minori altri segni (dolore epigastrico, nausea e vomito, turbe comportamentali, irritabilità).

Molto ancora deve essere compreso sulla storia naturale di questa patologia: l'eclampsia è una patologia cerebrovascolare probabilmente primitiva e non il semplice peggioramento di una preeclampsia, e quindi può comparire prima di altre manifestazioni. Questo ben spiegherebbe la natura "non tradizionale" delle convulsioni, e giustificherebbe il perché i farmaci anticonvulsivi che agiscono sulla funzionalità neuronale siano meno efficaci del magnesio che agisce invece a livello muscolare ed endoteliale dei vasi cerebrali.

La Prevenzione della Eclampsia

L'origine della preeclampsia e della eclampsia è ancora sconosciuta. Di conseguenza è difficile comprendere come il magnesio possa controllare le convulsioni . Il magnesio nel sistema nervoso centrale agirebbe mediante una dilatazione dei vasi cerebrali con successiva riduzione dell'ischemia, oppure limitando in modo diretto (blocco recettoriale dei canali di ingresso del calcio nelle cellule) il danno neuronale associato all'ischemia .

La profilassi con solfato di magnesio

Con la pubblicazione dello studio "Collaborative Eclampsia Trial" (5) e delle diverse metanalisi sull'uso degli anticonvulsivanti nella eclampsia (The Chocrane Database of Systematic Reviews) , il solfato di magnesio è stato indicato come farmaco di scelta nel trattamento della eclampsia, più efficace sia del diazepam che della fenitoina o di altri cocktail litici. Per lungo tempo è mancata invece l'evidenza che il magnesio servisse per prevenire le convulsioni nelle gravide ipertese.

Mancando le conoscenze sugli esatti meccanismi che conducono all'eclampsia, è stato difficile capire chi avesse necessità di ricevere la profilassi con magnesio: ci si è dovuti basare su dati statistici epidemiologici (6).

E' stato statisticamente stabilito che la "soglia di trattamento" sia 64, un livello che corrisponde ad una incidenza dell'evento > 2,1%. Questo vuol quindi dire che quando il rischio di convulsioni in una ipertesa viene giudicato essere superiore a 2,1%, ci sentiremo spinti a raccomandare la profilassi, mentre al di sotto di questo valore prevarrà il peso degli effetti negativi del trattamento che quindi verrà sconsigliato. Inoltre l'intervallo di confidenza del valore del rischio di base è in grado di dare la "forza" della raccomandazione: infatti nelle ipertensioni gestazionali l'intervallo di confidenza del rischio (0,003-0,75%) si colloca comunque ben sotto il 2,1% stabilito: questo vuol dire che la nostra convinzione a non usare il magnesio nelle forme gestazionali sarà netta. Ma già nelle forme proteinuriche preeclamptiche l'intervallo di confidenza (2,5-6,9%) si avvicina molto alla soglia di trattamento nei suoi valori bassi: questo ci porterà a consigliare il trattamento nelle forme gravi ma ad evitarlo in quelle lievi.

Il Magpie Trial (7)

Il Magpie Trial (MAGnesium sulphate for Prevention of Eclampsia) è stato il più grande studio clinico internazionale, randomizzato e rigorosamente in doppio cieco, mai condotto prima (12 volte più grande dei precedenti studi magnesio contro placebo).E' stato disegnato per stabilire se l'uso del solfato di magnesio fosse efficace come prevenzione delle convulsioni nella forme di preeclampsia. I criteri di ingresso nello studio sono stati: la presenza di ipertensione ( >140/90 in due occasioni) con proteinuria ( >1+) prima del parto o entro le prime 24 ore del puerperio, quando ci fosse incertezza sulla utilità della profilassi. Gli obbiettivi principali dello studio sono stati: l'incidenza delle convulsioni, delle morti fetali e neonatali, delle morti materne e delle gravi complicanze materne (arresti respiratori, cardiaci, coagulopatie, insufficienza renale o epatica, edema polmonare o emorragie cerebrali). In 3 anni e mezzo sono entrate nello studio oltre 10.000 donne (circa 5000 per braccio) in 175 diversi ospedali di 33 paesi nel mondo.

Il gruppo che ha ricevuto la profilassi con magnesio ha dimostrato una significativa riduzione di eclampsie rispetto al gruppo placebo (40/5055 = 0,8% vs 96/5055 = 1,9%) OR 0,42 (CI 0,29-0,60) indipendentemente dalla gravità della forma, dall'epoca di gravidanza, dall'aver già ricevuto una qualche forma di profilassi o dall'aver già partorito. Il numero di morti materne è risultato ridotto nel gruppo trattato (11 = 0,2% vs 20 = 0,4%) anche se non a livello di significatività statistica. Non c'è differenza nella percentuale di induzioni o nella durata del travaglio, nella perdita ematica al parto o nella incidenza di secondamenti manuali, e nemmeno alcuna riduzione nell'uso di farmaci antipertensivi concomitante alla somministrazione di magnesio, fatti questi che fanno dubitare sull'azione tocolitica ed antipertensiva del magnesio. Inoltre il 30% delle donne ha ricevuto nifedipina insieme a magnesio senza che alcun evento avverso fosse riportato. Circa ¼ (24%) delle mamme che hanno ricevuto magnesio ha accusato effetti collaterali anche spiacevoli, che talora sono stati motivo di interruzione precoce del trattamento (8%).

Non c'è una netta differenza riguardo la mortalità dei neonati (12,7% nel ruppo trattato contro 12,4%, con un aumento del rischio relativo del 2% e dello 0,3% del rischio assoluto). Significativa invece la più bassa percentuale di distacchi di placenta nel gruppo trattato rispetto al controllo (2,0% vs 3,2% con 27% di rischio relativo in meno): ma questo riduzione non ha avuto effetto sulla mortalità neonatale totale.

Le conclusioni di questo storico studio sono state:

La profilassi con solfato di magnesio riduce il rischio di eclampsia.

E' probabile che contribuisca pure a ridurre il rischio di morti materne correlate alla patologia preeclamptica

Al dosaggio e nei modi utilizzati nel MAGPIE TRIAL non provoca alcun danno alla mamma e al suo bambino, nonostante un quarto delle donne trattate presenterà fastidiosi effetti collaterali

Il suo uso dovrebbe essere sempre preso in considerazione nelle donne affette da preeclampsia, nelle quali ci sia preoccupazione per un attacco eclamptico.

La durata del trattamento non dovrebbe superare le 24 ore (nulla si conosce sulla sicurezza per la mamma e il suo bambino con un tempo più lungo di esposizione al farmaco).

Il monitoraggio ematico del farmaco non è necessario.

Il monitoraggio del farmaco può essere fatto da personale medico o paramedico adeguatamente istruito.

Il farmaco è straordinariamente economico.

Regimi Raccomandati per Trattare le Convulsioni

Schema di Pritchard (IM):

a.       Carico: 4gr EV in 3-5 minuti + 10gr. IM (mezza dose in ciascun gluteo)

b.       Mantenimento: 5gr. IM ogni 4 ore

Schema di Zuspan (IM):

a.       Carico (EV) : 4gr. in 5-10 min.

b.       Mantenimento (EV) : 1-2 gr. / ora

Schema di Sibai

a.       Carico (EV) : 6gr. in 20-30 minuti

b.       Mantenimento (EV) : 2-3 gr. / ora

Schema Magpie Trial

a.       Carico (EV) : 4gr. in 10-15 min

b.       Mantenimento (EV) : 1-0,5 gr. / ora

Profilassi Convulsioni con CON MgSO4 (Schema raccomandato)

a.        Preparazione: 10 fl di MgSO4 (1fl=2g in 10ml) in 400 ml di Ringer L (o fisiologica) = 20g. in 500ml = 2g ogni 50ml;

b.       Carico: 4g. (100ml) in 20 minuti (pompa di infusione a 300ml/ora per 20 min.)

c.        Mantenimento: 1g. (25ml)/ora per 24 ore;

d.       Preparazione rapida (emergenze) : 2 fl di MgSO4 (1fl = 2gr. In 10 ml) in 80 ml fisiologica o Ringer da infondere in 20 minuti (300 ml/ora in pompa di infusione). Prosegue con mantenimento

Monitoraggio (controllo orario)

Presenza dei riflessi tendinei (rotulei)

Frequenza degli atti respiratori (> 16 atti al minuto) *

Diuresi **

* utile sapere la frequenza di base prima di iniziare l'infusione, da tenere come base personale

**diuresi oraria o controllo della quantità totale

In caso di oliguria (<100ml in 4 ore o <25ml/ora) o di riduzione degli atti respiratori con ossigenazione però ottimale, dimezzare la dose di mantenimento.

In caso di assenza dei riflessi interrompere l'infusione e controllare la magnesemia: riprendere l'infusione solo dopo la ricomparsa dei riflessi.

In caso di arresto (o marcata riduzione) degli atti respiratori:

• Interrompere infusione di MgSO4
• Ventilare paziente con Ambu e ossigeno al 100%
• sare magnesemia e calcemia
• Inoculare lentamente EV 10cc di calcio gluconato al 10% in circa 3 minuti
• Allertare l'anestesista

Segni Clinici associati as aumentati livelli di Magnesemia

Gestione dell'Attacco Eclamptico

La crisi convulsiva insorge rapidamente e all'improvviso, per cui i gesti del personale sanitario (in genere è utile la presenza di 4-5 persone) devono essere coordinati ed efficaci.

E' indispensabile avere uno schema di gestione e, data la rarità dell'evento, ripassarne periodicamente i vari passaggi. Altrettanto utile è l'avere già predisposto l'occorrente per fronteggiare l'attacco eclamptico. Opportuno inoltre dotarsi di supporti grafici adeguati per registrare e controllare l'andamento dei diversi parametri biologici da monitorare (pressione, frequenza respiratoria, frequenza cardiaca, presenza dei riflessi rotulei , diuresi oraria, quantità di liquidi introdotti, farmaci somministrati).

Gestire l'Emergenza

• Porre la gestante in decubito laterale sinistro (riduzione rischi aspirazione)
• Inserire tra le arcate dentarie dispositivo per evitare lesioni alla lingua
• Aspirare dal cavo orale vomito o altre secrezioni
• Procurarsi un accesso venoso
• Preparare magnesio solfato
• Posizionare ossimetro transcutaneo
• Ossigeno in maschera appena possibile
• Cardiotocografia se la gravidanza è in corso

Controllo Convulsioni e Prevenzione loro Ricorrenza

• Infondere solfato di magnesio come da schema (Grado A di raccomandazione)
• In caso di nuovo attacco eclamptico durante infusione di magnesio (10%) somministrare ulteriore bolo di 2gr di magnesio
• Se si ripresentano comunque altre crisi usare o diazepam 10mg EV o thiopentone 50mg EV.
• Nello "stato di male eclamptico" trasferire in rianimazione per intubazione e curarizzazione

Correzione ipossiemia e acidemia

• Ossigeno in maschera
• Emogasanalisi per valutazione acidemia e sua correzione eventuale con bicarbonato
• Auscultazione torace e programmazione Rx. Torace (esclusione "ab ingestis")

Terapia antipertensiva e gestione fluidi

• Trattare con valori di pressione arteriosa sistolica > 160mmHg e diastolica > 110mmHg, da normalizzare entro 4 ore (Grado C di raccomandazione)
• Utilizzare il farmaco di cui si ha maggior familiarità (v.schemi)
• Inserire catetere vescicale a permanenza per controllo orario della diuresi
• Mantenere una infusione totale di liquidi non superiore a 85 - 100 ml/ora (Grado C di raccomandazione)
• In caso di oliguria non superare i 30ml oltre la diuresi dell'ora precedente
• Evitare i diuretici tranne che nel rischio di edema polmonare

Programmare il parto

• Non eseguire un TC in emergenza senza aver prima stabilizzato madre e feto
• Frequenti le anomalie del tracciato post attacco, che si risolvono in breve tempo
• Prima di procedere all'espletamento del parto, instaurare la profilassi con MgSO4, correggere l'acidosi materna, controllare farmacologicamente l'ipertensione, attendere la normalizzazione del tracciato.
• Considerare sempre la possibilità di un parto per via vaginale (anche a epoca gestazionale bassa).
• Programmare comunque l'interruzione della gravidanza
• Nessuna controindicazione all'uso di prostaglandine PGE2 e di ossitocina (anche concomitante al magnesio)
• Possibile l'anestesia e l'analgesia peridurale o spinale

Indagini da eseguire

• Mantenere paziente in stretta osservazione per 24 ore (Grado C di raccomandazione)
• Rx torace
• Monitoraggio esami ematochimici per diagnosi e controllo funzionalità degli organi (emocromo, transaminasi, LDH, creatininemia, uricemia ogni 6-8-12 ore a seconda della gravità del quadro clinico; proteinuria sulle urine delle 24 ore; profilo coagulatorio all'inizio)
• RMN o TC solo in presenza di segni neurologici o stato di coma.

Schema trattamento rapido antipertensivo

Attualmente non c'è alcuna evidenza per raccomandare l'uso di un antipertensivo piuttosto che di un altro, e così la scelta è lasciata alla abitudine personale.

I farmaci più comunemente usati sono:

IDRALAZINA : 5mg EV ripetuti ogni 20 minuti fino ad un massimo di 20mg

LABETALOLO: 20mg EV in bolo seguiti da infusione a 40 mg/ora, raddoppiando il dosaggio ogni 10 minuti fino ad un massimo di 160 mg/ora

NIFEDIPINA : 10mg p.os ogni 30 minuti fino a 30mg

Tutti questi farmaci possono provocare ipotensione per cui necessario un monitoraggio continuo del battito cardiaco fetale.

Bibliografia

Douglas e Redman BMJ 1994;309:1395)

Saftlas,Olson et al. AmJOG 1990;163:460).

Mattar AmJOG 2000;182:307)

AmJOG 2000;182:1389)

Lancet 1995;345:1455-1463)

K.Khan, P.Chien Seizures prophylaxis in hypertensive pregnancies: a framework for making clinical decisions. BrJOG Oct.1997;104:1173-1179).

The Magpie Trial Collaborative Group. Do women with pre-eclampsia, and their babies, benefit from magnesium sulphate? The Magpie Trial: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002 359:1877-90