Ipereosinofilie

Ipereosinofilie

La concentrazione di eosinofili nel sangue normalmente è inferiore alle 500 unità/mm³ ; con concentrazioni comprese tra 500-1000 unità/mm³ si parla di HES lieve; tra 1000-1500 unità/mm³ di HES moderata e oltre le 1500 unità/mm³ di HES severa. Da ricordare che per ogni eosinofilo nel sangue, ce ne sono almeno 20 nei tessuti di frontiera dove arrivano dopo 24 ore e permangono per circa 5-8 giorni.

L'HES è una condizione che si associa a molte patologie e quindi, in prima istanza, il sospetto diagnostico deve essere volto a ricercare una patologia di base che provoca l'aumento degli eosinofili in circolo. La diagnosi di HES primitiva è una diagnosi per esclusione.

Vanno escluse:

M. infettive in particolare quelle che provocano risposte TH2, ovvero la scabbia, le infezioni micotiche o da parassiti;

M. allergiche

M. da ipersensibilità a farmaci;

M. ematologiche, quali leucemie e linfomi in quanto l'errore genetico se colpisce un progenitore comune, l'errore si propaga a tutte le linee cellulari; inoltre nei linfomi può esserci un eccesso di IL-5 secreto dalle cellule neoplastiche che non è altro che un fattore di crescita per gli eosinofili;

Adenomi del tratto gastrointestinale, del polmone o della vescica;

M. immunologiche, quali la sindrome da Iper IgE o la Graft-versus-Host disease

M. endocrinologiche, quali l'insufficienza corticosurrenalica in quanto viene a mancare il cortisolo che normalmente inibisce l'IL-5 e ha un'azione pro-apoptotica per gli eosinofili.

M. tromboemboliche;

M. infettive croniche dell'intestino quali la retto colite ulcerosa e la m. di Crohn;

Sarcoidosi

Quasi tutti i farmaci possono dare ipereosinofilia; sospendere un farmaco è un'operazione molto difficile soprattutto se la molecola è insostituibile e anche perché non si avrà mai la certezza, visto che i sintomi tendono a scomparire anche dopo diversi mesi. Anche in questo caso la linea di approccio è il wait and watch.

La cellula responsabile di queste sindromi è l'eosinofilo. Quest'ultimo può modificare la sua morfologia in base allo stato di attivazione: attivato diventa ipodenso, ovvero più grande, si svuota di molti dei suoi granuli e si arricchisce di RER e i prodotti di secrezione sono per lo più citochine pro infiammatorie quali TNFα, IL6, IL16, IL4 che indirizzano verso una risposta TH2; IL5 e GM-CSF che a feedback positivo mantengono e inducono la sopravvivenza dell'eosinofilo in loco; RANTES e IL8 per il reclutamento delle cellule infiammatorie.

L'eosinofilo normodenso si è visto, invece, che tende a secernere per lo più citochine che spengono la risposta infiammatoria quali il TGF-β e IL12; l'INF-γ e IL12 che indirizzano verso una risposta di tipo TH1.

Nelle HES si osservano, per lo più, eosinofili ipodensi.

Le manifestazioni che si possono osservare sono: la DRESS (vedi reazione avversa a farmaco); una nefrite interstiziale con HE da reazione a farmaco, soprattutto FANS e antibiotici; la mastocitosi sistemica; la sindrome Iper IgE legata a mutazioni di STAT5 che causa infezioni recidivanti eczematose che possono impetiginizzarsi (sovrainfettarsi).

Si parla di HES quando, una volta escluse altre patologie di base, la condizione di ipereosinofilia si mantiene per più di 6 mesi, in quanto alcune condizioni temporanee possono lasciare come coda un aumento della concentrazione degli eosinofili anche per alcuni mesi.

Le HES si dividono in sistemiche e d'organo.

Le sistemiche comprendono:

FIP1L1-PDGFRα = è causata da una traslocazione 1q44 4q12 che genera un oncogene di fusione che induce proliferazione esclusivamente negli eosinofili. Ad oggi è disponibile un antagonista recettoriale, l'IMATINIB, ma alla sospensione della terapia i sintomi, logicamente, ricompaiono.

Leucemia Eosinofila

HES Linfocitaria

HES Mieloproliferativa

HES idiopatica

Le manifestazioni sono legate sia all'infiltrazione d'organo sia al rilascio di mediatori. Si possono osservare a livello di:

Occhio = colpite soprattutto retina e corioide con alterazione del visus;

SNC = l'infiltrazione causa sintomi FOCALI

SNP = la neuropatia può essere sensitiva, motoria o mista a seconda del nervo colpito. Se il nervo è motore, l'irritazione causa una prima iperattivazione di risposta e si osservano spasticità e crampi; a lungo andare questo stato provoca la degenerazione del nervo e quindi subentra l'acinesia. Nel caso di nervi sensitivi si ha invece prima parestesia e poi anestesia.

Cuore = l'infiltrazione provoca alterazioni nella citoarchitettonica e quindi alterazioni della cinetica prima e del ritmo poi;

Reni = nei casi gravi con insufficienza renale;

Fegato = solo se l'infiltrazione è marcata e si registra come ostruzione della vena epatica o con un'epatite cronica;

Tratto G.I. = diarrea, vomito, .

Vasi = microemorragie (o splinter) puntiformi sulla cute o subungheali; oppure possono registrarsi fenomeni tromboembolici;

Polmone = tosse secca, iperreattività bronchiale, infiltrati aspecifici, fibrosi;

Costituzionali = stanchezza, sudorazione profusa notturna, febbricola

La polmonite eosinofila, in particolare, è caratterizzata da tosse secca, dispnea, febbre, dolore toracico, aumento di VES e PCR, può mancare l'ipereosinofilia periferica. Risultano overespressi le molecole di adesione ICAM1 e VCAM1 sulle cellule endoteliali.

I fenomeni tromboembolici sono scatenati, invece, dal rilascio da parte dell'eosinofilo dell'ECP che lega l'eparina inattivandola e della MBF che lega la trombomodulina. In più la perossidasi eosinofila genera un prodotto di ossidazione che induce il tissue factor.

Flow chart diagnostica

Eosinofilia se asintomatico o se i sintomi sono lievi-moderati applicare il wait and watch e far ripetere le indagini dopo 2-3 settimane se confermata procedere ad escludere patologie associate, quindi effettuare:

Ricerca di autoAb per escludere m. immunologiche;

Esami parassitologici e sierologici per escludere m. infettive;

Ricerca dei markers, esecuzione PET e TC per escludere tumori solidi o ematologici;

Esecuzione prick, RAST e test allergologici per escludere m. allergiche;

se vengono escluse tutte queste cause, allora si fa diagnosi di HES che va trattata solo i sintomi sono gravi, ricorrenti e/o invalidanti. Nella FIP1L1 si ricorre all'imatinib e bisogna monitorare la cardiotossicità.

Nelle altre HES si ricorre ai corticosteroidi. La strategia terapeutica prevede un primo periodo di attacco con alte dosi di farmaco, quindi una riduzione graduale fino a trovare una dose ideale che non permette la ricomparsa della malattia ma che al di sotto della quale si può rimanifestare, ovvero si deve indurre una remissione della malattia e se, necessario, continuare con dosi di mantenimento o se il paziente risponde alla terapia, sospendere del tutto il farmaco.

Se nonostante la dose di mantenimento, il paziente tende ad avere ricadute, allora al corticosteroide si aggiunge anche un immunosoppressore quale la ciclosporina o l'azatioprina.

Farmaci di seconda linea sono gli anticorpi monoclonali anti-IL5 o anti-CD52.