Il Fegato

Fegato

1.1 Che cos'è il danno epatico?

Diversi fattori etiologici (infezioni da batteri e virus, farmaci, corpi estranei etc.) possono determinare danni al fegato. Grazie alla grande risorsa funzionale di cui il fegato è dotato, il danno parenchimale deve superare l'80% per ottenere un quadro di insufficienza epatica.

I tipi di danno sono diversi e qui riassunti:

Degenerazione: le cellule possono andare incontro a fenomeni di degenerazione balloniforme, legata all'aspetto edematoso e rigonfio dell'epatocita, ed una degenerazione schiumosa, legata all'aspetto schiumoso per il trattenimento del materiale biliare. La degenerazione che avviene per accumulo di vescicole di grasso nel citoplasma è definita steatosi (micro/macro-vescicolare).

Necrosi: ogni danno significativo al fegato può causare necrosi; se avviene per ischemia, si ritrovano pochi epatociti mummificati e scarsamente colorabili ed è definita necrosi coagulativa; se avviene per apoptosi, gli epatociti si coartano costituendo corpi di Councilman, picnotici ed intesamente eosinofili; la necrosi, infine, può essere litica mediante rigonfiamento osmotico delle cellule e lisi. Le aree di necrosi sono variabili e si può avere:

Necrosi centro-lobulare, intermedia o periportale.

Necrosi focale.

Necrosi a ponte.

Necrosi submassiva o massiva.

Flogosi: la flogosi si costituisce quando c'è infiltrato delle cellule della flogosi acuta o cronica all'interno del parenchima epatico e costituisce l'epatite. La flogosi può essere secondaria a necrosi o ad attacco di linfociti T sensibilizzati verso le cellule epatiche.

Fibrosi: la fibrosi si instaura quando i meccanismi di rigenerazione non sono sufficienti. È, in generale, un processo irreversibile, determinato da ispessimento e deposizione di collagene; ciò determina la suddivisione del parenchima in noduli di epatociti rigeneranti, circondati da tessuto cicatriziale, processo definito cirrosi.

1.2 Insufficienza epatica

Il continuo danno epatico determina la perdita delle funzioni epatica, qualora il danno colpisce almeno l'80% dell'intero parenchima epatico. Nella maggior parte dei casi l'insufficienza si instaura se vi siano altri stress metabolici (es. sepsi). Le alterazioni principali che riconducono all'insufficienza sono:

Necrosi epatica massiva: danno tossico o azione combinata di questo con danno immuno-mediato.

Malattia epatica cronica: epatiti infettive croniche o epatiti alcoliche.

Disfunzioni epatiche in assenza di necrosi conclamata: forme rare, come la sindrome di Reye.

Le manifestazioni sono:

Ipoalbuminemia: edema.

Iperammoniemia: danno tossico encefalico.

Alterazioni metabolismo estrogeni: eritema palmare, angiomi aracnei, ipogonadismo e ginecomastia.

Patologie emocoagulative: legate a ridotta sintesi dei fattori della coagulazione.

Sindrome epatorenale: insufficienza renale.

2.0 Cirrosi

La cirrosi è una grave condizione che rappresenta una delle più importanti cause di morte nel mondo occidentale. Le cause etiologiche più frequenti sono:

Malattia epatica alcolica (60-70%).

Epatite virale (10%).

Malattie vie biliari (10%).

Neoplasie maligne diffuse (5-10%).

Tossicità da farmaco (5-10%).

I requisiti essenziali per la diagnosi sono: fibrosi, noduli e alterazione parenchima epatico.

Danni agli epatociti sono responsabili dell'evento primario legato alla cirrosi, che è l'alterata produzione di collageno. I collageni di tipo I e III normalmente presenti negli interstizi, sono, invece, depositati in tutti i distretti parenchimali. Ciò comporta la formazione di nuovi vasi che interconnettono le strutture portali con le strutture venose determinando uno shunt del parenchima. L'ulteriore deposizione di collagene e l'ispessimento della parete, legato alla contrazione delle cellule di Ito che si comportano da miofibroblasti, determina riduzione del flusso ematico nei distretti normali e otturazione delle fenestrazioni capillari. Questo complicato procedimento determina la formazione di grappoli di epatociti in rigenerazione, definiti noduli. La fibrosi in atto è, di solito, irreversibile.

Una importante conseguenza dell'alterazione del flusso ematico è l'ipertensione portale che si manifesta con l'attivazione dei circoli venosi porto-sistemici collaterali e con ascite.

I sintomi sono generici quali anoressia, calo ponderale, debolezza, e debilitazione nelle fasi avanzate.

3.0 Epatite alcolica

L'abuso di alcol è il principale responsabile di epatopatia nella maggior parte dei paesi occidentali. Le patologie epatiche interconnesse fra loro sono:

Steatosi epatica.

Epatite alcolica.

Cirrosi.

Queste sono le singole rappresentazioni della epatopatia alcolica. La prima fase è quella si steatosi, ove sono presenti microvesciole ( e poi macrovescicole) ripiene di goccile lipidiche, che comprimono i nuclei e li spostano perifericamente. Il fegato in questa fase arriva a pesare anche 4-6 Kg e si presenta giallastro ed untuoso. La steatosi è un processo reversibile finché non compare la fibrosi.

La seconda fase è definita epatite alcolica, legata all'infiltrato linfocitico neutrofilo presente nel parenchima epatico; apprezziamo anche un rigonfiamento e necrosi epatocitaria ed i cosiddetti corpi di Mallory, non specifici per questa patologia, ma sempre presenti; questti corpi sono ammassi densamente eosinofili di filamenti citocheratinici.

Il fegato subisce, progressivamente, il danno e si ha una fibrosi costante che può portare alla cirrosi che, come abbiamo visto precedentemente, è legata alla presenza di noduli, fibrosi ingravescente e alterazione del parenchima e del letto vascolare. La cirrosi si inquadra, qui, come cirrosi epatica, caratterizzata dalla presenza di noduli ben evidenti sulla superficie dell'organo come teste di chiodo, separati da setti fibrosi. Il fegato, quindi, regredisce e diminuisce di peso e di volume fino a pesare anche meno di 1 kg, a causa dell'alto indice di necrosi e sostituzione delle cellule con tessuto fibroso.

Diversi sono i danni a livello cellulare legati all'alcol:

Induzione della biosintesi lipidica.

Attivazione del citocromo P450 con produzione di radicali liberi e produzione di intermedi tossici.

Interferenza alcolica con l'attività mitocondriale e miocrotubulare ed interferenza con l'equilibrio della membrana.

Chemiotassi ed attivazione del processo flogistico.

4.0 Tumori del fegato

4.1 Lesioni benigne

Le lesioni benigne epatiche più importanti sono due:

Iperplasia nodosa focale: questa si presenta come un nodulo ben demarcato ma non capsulato, che può raggiungere diversi cm di diametro. In genere la lesione è più pallida del fegato circostante ed assume forma stellata (con aspetti cicatriziali), da cui si irradiano setti fibrosi verso la periferia della lesione, contenti vasi di grosso calibro con infiltrato linfocitario. È una lesione spontanea e si verifica in donne giovani con prognosi eccellente.

Iperplasia nodulare rigenerativa: è una lesione che si presenta in donne che hanno assunto estrogeni. È caratterizzata da una nodularità diffusa (noduli quasi sferici), in assenza di fibrosi; si associa ad ipertensione portale.

4.3 Adenomi

Gli adenomi si presentano anch'essi in donne che hanno sostenuto terapia estrogenica e hanno ricominciato. Questi si presentano come grossi noduli giallastri capsulati, spesso sottocapsulari, che raggiungono anche i 30 cm di diametro. Istologicamente sono formati da cordoni e tappeti di cellule che ricordano gli epatociti normali. Spesso le cellule contengono una grande quantità di glicogeno che rende il citoplasma chiaro.

4.3 Neoplasie maligne

4.3.1 HCC - Carcinoma Primitivo del Fegato

Definito anche epatoma, è una neoplasia maligna degli epatociti, fortemente legata ad infezione da HBV, per il ripetersi di episodi di necrosi, rigenerazione e fibrosi.[1] I soggetti infetti da HBV presentano il DNA virale integrato nel genoma degli epatociti, conferendo instabilità genomica; la proteina X è, tra le altre, la maggiore "indagata" poiché fungerebbe da transattivatore cellulare, sia come promotore virale.

L'HCC si presenta sia coma massa singola, sia come noduli multifocali, scarsamente capsulato ed infiltrante; istologicamente:

Sia lesioni anaplastiche che lesioni ben diferenziate.[2]

Disposizione in acini pseudoghiandolari o trabecole.

Altamente infiltante, soprattutto per via ematica.

Nelle forme scarsamente differenziate, l'HCC può assumere aspetto pleomorfo con cellule anaplastiche giganti e cellule piccole del tutto indifferenziate.

Variante fibrolamellare, caratterizzata da cellulepoligonali ben differenziate separate da cordoni di fibre connettivali dense.

Metastasi per via ematica: polmoni, ossa, surreni, encefalo.

4.3.2 Colangiocarcinoma

Il colangiocarcinoma è una neoplasia maligna delle cellule dell'eepitelio duttale. Anch'esso può presentarsi come massa unica o come noduli multifocali. Questi sono adenocarcinomi sclerosanti ben differenziati con strutture ghiandolari tubulari ben definite, delitate da epitelio più o meno anaplastico. Queste neoplasie sono, spesso, desmoplastiche, con uno stroma collageno denso che separa gli elementi ghiandolari. Metastasi ai linfonodi pariilari, peripancreatici, paraortici e linfonodi, meno spesso agli organi rispetto all'HCC.