I farmaci antipsicotici, neurolettici o "tranquillanti maggiori"

S   Psicosi

La psicosi è una tipologia di disturbo psichiatrico caratterizzata da una compromissione dell'esame di realtà e una frequente presenza di disturbi del pensiero, deliri ed allucinazioni in assenza di consapevolezza di malattia (diversamente dalle nevrosi). Le psicosi comprendono: la depressione maggiore con disturbi psicotici, psicosi da sostanze, disturbo delirante, schizofreniaI sintomi delle psicosi sono descritti in termini di sintomi positivi e negativi (o deficit).

I sintomi positivi sono quelli che non si verificano normalmente nelle persone sane, ma sono presenti nelle persone affette da schizofrenia. Possono includere deliri, pensieri disordinati e di parola e allucinazioni tattili, uditive, visive, olfattive e gustative.

a terapia moderna della psicosi nasce oltre cinquanta anni fa con la formulazione dell'ipotesi dopaminergica: clorpromazina e reserpina mostravano di migliorare i sintomi psicotici nei pz schizofrenici. Il primo è un antipsicotico tipico, potente inibitore D2, il secondo depleta le scorte di monamine nei terminali sinaptici.  (AT: antipsicotici tipici o prima generazione; AA: antipsicotici atipici o seconda generazione).

Gli AT erano gravati da un gran numero di EA extrapiramidali. Gli AA di più recente sintesi combinano un blocco del D2 (o D4/D1) con un antagonismo recettoriale per i recettori serotoninergici 5HT2A/C.

La ketanserina è anche considerata un inibitore NMDA, essa riduce l'inibizione tonica da parte del glutammato sul rilascio di DA.

Molte delle patologie psicotiche richiedono un trattamento a breve termine che viene sospeso con la riduzione dei sintomi psicotici. Tuttavia la durata della terapia può variare considerevolmente a seconda dell'eziologia.

Anche nelle manie i farmaci AP sono molto efficaci, seppur gravati da rischio di accidenti cerebrovascolari I sintomi negativi sono i più difficili da trattare e quelli che più inficiano la vita del paziente.

Le vie mesolimbiche e mesocorticali sono coinvolte nella fisiopatologia delle psicosi. Nessun farmaco mostra vere attività antipsicotiche se non attraverso un antagonismo almeno parziale nei confronti dei recettori D2.

S   Gli antipsicotici

Un tempo denominati anche neurolettici o tranquillanti maggiori, gli antipsicotici sono oggi comunemente distinti in tipici ed atipici.
Alla terminologia antipsicotico tipico/atipico andrebbe preferita quella per generazione (prima, seconda, eccetera). L'aripiprazolo viene spesso considerato un antipsicotico di terza generazione per via dell'attività di agonista parziale D2, con attività pari al 25% della DA.

Antipsicotici tipici Antipsicotici atipici

S     Terapie a breve termine

Il trattamento AP immediato è rivolto alla riduzione dei sintomi acuti che mettono a rischio la vita del pz e di chi gli sta intorno.

S   Terapie a lungo termine, psicosi da DOPA e schizofrenia refrattaria

La maggior parte dei trattamenti AP a lungo termine riguarda disturbi schizoaffettivi, schizofrenia, psicosi da L-DOPA, l'ultima una condizione quanto mai delicata per l'impossibilità a ridurne le dosi, anche in vista del fatto che viene usata sempre più tardivamente nella terapia, come extrema ratio del trattamento antiparkinsoniano. Altresì nei pazienti con Parkinson non è possibile somministrare un antagonista dopaminergico senza avere tremendi effetti collaterali. Aneddotici e non comprovati sono gli utilizzi di aripiprazolo (1-5 mg/die) o quietiapina, debole antagonista D2.

Per la schizofrenia, il trattamento a lungo termine deve minimizzare gli EA collaterali: gli AA hanno un rischio basso di discinesia tardiva, il più grave effetto collaterale extrapiramidale (interessa prevalentemente i muscoli del viso, la bocca e la lingua ma talvolta anche altre parti del corpo, con movimenti ripetitivi e stereotipati come oscillazioni del tronco, movimenti delle dita delle mani o flessioni ed estensioni del piede, spasmi), pari ad appena 1% (a fronte dei 4-5% dell'aloperidolo). Minimo è anche il rischio di iperprolattinemia (tranne risperidone e paliperidone).

Per i trattamenti a lungo termine clozapina e congeneri sono l'ultima scelta a causa degli effetti metabolici. Aripiprazolo, iloperidone, risperidone, paliperidone sono collocati in prima linea. Il risperidone è usato in dosi di 4-6 mg, ma sono possibili aumenti fino ad 8 mg, se strettamente necessari e accuratamente monitorati.

Come gli antidepressivi, gli antipsicotici richiedono settimane in molti casi per esplicare tutta la loro efficacia, specie nei sintomi negativi. Ma se dopo quattro settimane non c'è risposta, è da considerarsi l'aumento della dose o il cambiamento del farmaco. Numerose sono le cause di ricaduta o risposta inadeguata ai farmaci: sostanze d'abuso, stress, caratteristiche fisiopatologiche della malattia psichiatrica, scarsa compliance.

Secondo i criteri di Kane la schizofrenia è definita refrattaria quando non risponde a due AP per sei settimane ciascuno, né ad un AT ad alte dosi (aloperidolo 20 mg). In questo caso è usata la clozapina ad alte dosi per lunghi periodi (almeno sei mesi) per poter compiere una valutazione.

Inevitabili sono sedazione, effetti anticolinergici, ipotensione ortostatica. La terapia elettroconvulsiva è riservata a quei pochi casi in cui la terapia farmacologia non ha portato benefici alcuni. 

S   Effetti avversi degli AP

Parkinsonismo iatrogeno

Iperprolattinemia (risperidone, paliperidone)

Effetti avversi correlati ad antagonismi recettoriali:

H1 sedazione, aumento ponderale

M1 stipsi (clozapina)

Alfa1 ipotensione ortostatica

Aritmie, prolungamento QT (soprattutto AT endovenosi)

Epilessia (clozapina)

Ricapitolando, il trattamento delle psicosi è modellato su misura. Trattamenti acuti volti a ridurre immediatamente allucinazioni e atteggiamenti aggressivi del pz sono basati su somministrazioni parenterali di ziprasidone, aripiprazolo o risperidone 10 mg IM. A lungo termine si usano questi farmaci, per via orale (pastiglie orosolubili). Se la risposta non è soddisfacente, va valutato l'uso di un altro AP atipico. Se anche questa terapia fallisce si parla di schizofrenia refrattaria e si ricorre prima ad un antipsicotico tipico ad alte dosi (aloperidolo 20 mg) e ad ultimo a dosi ancora maggiori di clozapina, la quale rimane di seconda scelta per via di effetti avversi metabolici, antimuscarinici, ipotensione ortostatica. 

S   Il disturbo bipolare

La mania è definita come un periodo di umore elevato, espansivo o irritabile, attività finalizzata e ridotto bisogno di sonno. Il disturbo bipolare, distinto in tipo I o malattia maniaco depressiva e tipo II o ciclotimia (alternanza di ipomania e depressione), colpisce quasi l'1% della popolazione americana.

Spesso sostanze chimiche possono indurre stati maniacali o ipomaniacali (logorrea, insonnia, agitazione, fuga delle idee ma senza sintomi psicotici), ma molto spesso pazienti che sviluppano manie assumendo farmaci antidepressivi avevano già una "diatesi bipolare", o una ciclotimia.

Il trattamento del disturbo bipolare è quanto mai complesso e a distanza di quasi cinquant'anni dall'introduzione dei sali di Litio nel trattamento della mania, nessun farmaco ha superato questi ultimi nella profilassi delle fasi maniacali e depressive del disturbo bipolare e la riduzione di suicidi.

Litio

Antipsicotici (risperidone, aripiprazolo, olanzapina)

Anticonvulsivanti (composti del valproato, carbamazepina, lamotrigina)

Il più leggero dei metalli alcalini, il litio, ha la funzione di prevenire ricadute nel disturbo bipolare e prevenire gli episodi di mania acuta.
Nel trattamento della mania acuta, invece, è sempre associato ad un AA perché richiede almeno 5-7 gg per instaurare un effetto terapeutico efficace. Tenendo conto delle varie interazioni con farmaci, il litio va somministrato ai pz che hanno funzionalità renale e cardiaca normali. 

Meccanismo d'azione del litio

Inibizione rilascio NA e DA, aumento rilascio di 5HT

A dosi terapeutiche aumenta il reuptake di glutammato, inibisce a dosi tossiche

Inibizione dell'inositolo monofosfatasi che ritrasforma l' IP3 in inositolo (il DAG sembra correlato al disturbo bipolare).

Inibizione della PKC (anche il valproato e tamoxifene, ma non la carbamazepina hanno questa capacità).

Inibizione della GSK3beta e aumento dei livelli di beta catenina nell'ippocampo.

Riduzione del turnover di acido arachidonico

Farmacocinetica del Li

Rapidamente e completamente assorbito nel tratto GI (tempo complessivo 8 ore, picco di CP 2-4 h). Preparazioni di carbonato di litio a lento rilascio minimizzano i picchi di CP ed evitano EA nel tratto GI, ma aumentano il rischio di poliuria.

Si distribuisce progressivamente nei vari tessuti, non lega le PP. Vd quasi pari a quello dell'acqua corporea (0,9 l/kg). Allo stato stazionario la concentrazione nel SNC è 50% quella plasmatica.

La cinetica di eliminazione del litio è bifasica, con un'escrezione dei 2/3 nelle prime 6-12 ore e del restante terzo in 10-14 giorni.
L'emivita è circa 24 ore, la somministrazione è SID, cosa che riduce la poliuria e migliora la compliance. L'escrezione è quasi totalmente renale, con tracce nelle feci e negli altri fluidi corporei.

La clearance è 1/5 di quella della creatinina poiché i 4/5 del litio filtrato vengono riassorbiti nel tubulo.

Un eccesso di Na nella dieta provoca un aumento dell'escrezione di Li, così come un deficit sodico aumenta la ritenzione di Li.

Interazioni farmacocinetiche sono stabilite con

Tiazidici la deplezione di sodio aumenta i livelli plasmatici di Li

FANS idem

ACE-inibitori (il lisinopril) idem

Il trattamento con litio richiede uno stretto monitoraggio delle CP (0,6-1,5 mEq/l).

Effetti avversi

Fine tremore alle estremità, evitare caffeina, può richiedere riduzione delle dosi o se non controindicato, propranololo.

Lievi poliuria e polidipsia compensatoria.

I disturbi GI sono rari ma quando compaiono fanno propendere per l'uso di preparazioni a rilascio ritardato di Li.

Ricordiamo però che queste ultime causano maggiore poliuria per aumento dei livelli minimi medi di farmaco.

Ipotiroidismo, a lungo termine (10%), spesso subclinico

Alterazioni elettrocardiografiche (bradicardia sinusale, blocchi AV)

Reazioni cutanee (alopecia).

Atassia, tremore, disartria, dismetria sono tipicamente associati ad overdose di litio con CP > 4-5 mEq/l; in questo caso sono possibili danni cerebellari permanenti. In tutti gli altri, la dialisi è sufficiente ad arginare l'intossicazione da litio.

Non usare nel primo trimestre di gravidanza a meno di rischi altissimi legati alla mania della gravida

Il trattamento con litio inizia con una dose di carico di 600 mg, seguita da dosi stabilizzate su 150 o 300 mg

Si associa ad aripiprazolo 30 mg, risperidone o olanzapina (16 mg) .

Il litio è anche usato in alcuni pazienti con depressione unipolare. È teoricamente possibile una monoterapia con CP più basse (0,4-0,8)

Altri:

Valproato: 3-5 gg, dose 25 mg/kg sottoforma di valproato di sodio.

Carbamazepina : 400 mg/ kg 200 mg/kg (a rischio gli asiatici per Steven Johnson a causa di HLA-B)

Lamotrigina: antiepilettico, non usato nella mania acuta perché richiede ancora più tempo, usato nella terapia di mantenimento 

Probabili farmaci di nuova generazione sono agonisti dei recettori glutammatergici.