I farmaci antidepressivi

S   Fisiopatologia della depressione

La depressione è classificata come depressione maggiore (o depressione unipolare) e depressione bipolare o malattia maniaco-depressiva (comunemente nota come disturbo bipolare). Spesse volte queste patologie sono accompagnate da disturbi somatici, i quali possono da un lato portare alla luce la malattia, dall'altro far deviare o dilazionare la diagnosi, o peggio ancora compromettere la terapia. Le patologie correlate all'ansia comprendono il disturbo d'ansia generalizzato, la fobia sociale, le fobie specifiche. richiedono trattamento quelle condizioni in cui l'ansia diviene predominante nella vita del pz, in maniera non focalizzata o sproporzionata rispetto al pericolo, impedendo un'esistenza normale.

Diversamente dalle placche neuromuscolari in cui la cessazione della neurotrasmissione avviene per idrolisi del neurotrasmettitore, nei sistemi monoaminergici è la ricaptazione del NT far cessare la stimolazione recettoriale. I primi antidepressivi sviluppati, i TCA (inibiscono reuptake di 5HT e NA) ed i IMAO erano e sono tuttora farmaci efficaci, seppur gravati da effetti collaterali. SSRI e SNRI hanno efficacia e sicurezza maggiori. 

Nel corso del trattamento, la risposta a molti farmaci antidepressivi tende ad aumentare. Questa particolare "sensibilizzazione" recettoriale è legata:

v    Riduzione dell'attività basale dei ritrasportatori

v    Aumento della densità e sensibilità recettoriale postsinaptica (ri-accoppiamento con G-protein)

v    Aumento della neurogenesi in molte aree del SNC (ippocampo)

Gli AD necessitano solitamente di almeno 3-4 settimane per agire (>8 settimane in alcuni pz), e nel frattempo la terapia elettroconvulsiva può essere considerata per pz con alto rischio di suicidio.

Flow chart in pillole

1/3 dei pz ha una completa remissione con un singolo AD

Quasi 2/3 presentano una diminuzione di circa il 50% dei sintomi.

o      Pz con risposta parziale possono ricevere un altro AD (bupropione, T3, olanzapina, aripiprazolo)

o      Pz senza risposta passare ad un'altra classe di AD

Dopodiché il farmaco è gradualmente sospeso dopo un trattamento di un anno circa. Trattamenti a vita per le depressioni che durano da > 2 anni.

Un aspetto problematico degli AD è la possibile transizione da un episodio depressivo ad uno maniacale, motivo per cui il trattamento per il disturbo bipolare non è quasi mai monoterapico. Bupropione (inibitore del DAT; inibisce la ricaptazione di NA e DA; appartiene alla famiglia delle amfetamine sostituite) ed SSRI possono ridurre la probabilità che ciò accada.

Discusso è l'uso degli AD negli adolescenti. È appurato che la loro prescrizione in soggetti depressi riduca i casi di suicidio, ciò nonostante va prestata forte attenzione dal punto di vista familiare.

IMAO (inibitori delle monoamino-ossidasi)

L'iproniazide nacque come antitubercolotico, fu il primo IMAO sviluppato. Seguirono tranilcipromina fenelzina isocarboxazide, gli IMAO "di prima generazione", non selettivi ed irreversibili, potevano causare la sindrome serotoninergica se associati ad alimenti contenenti tiramina ("effetti simpaticomimetici periferici") o con SSRI.

Più recenti e più sicuri, selegilina e pargilina sono specifici inibitori reversibili di MAO-B. La selegilina è anche disponibile come cerotto transermico con rilascio prolungato in modo da ridurre gli AE alimentari. La selettività è persa ad alte dosi.

Le MAO-A intestinali e le MAO-B epatiche degradano la tiramina ingerita;  se bloccate da inibitori la tiramina si accumula nei terminali monoaminergici determinando rilascio in circolo di grandi quantità di neurotrasmettitori monoaminici.

La Moclobemide è un RIMA, inibitore reversibile di MAO-A. I RIMA hanno effetti antidepressivi con minori rischi di crisi ipertensive da tiramina.

Gli IMAO sono eliminati per acetilazione. Un 50% della popolazione è "acetilatore lento" e hanno livelli plasmatici elevati.

TCA (antidepressivi triciclici)

L'imipramina è il capostipite di una serie di composti, gli antidepressivi triciclici, che vennero sviluppati come antistaminici, sedativi ed analgesici.
Amitriptilina doxepina ed imipramina sono TCA con catena laterale contenente un gruppo aminico terziario; inibiscono SERT e NET e sono state utilizzate per il trattamento dell'insonnia e nelle sindromi algiche.

I TCA producono metaboliti dalle emivite più disparate (8-80 ore), e la somministrazione è SID. Polimorfismi 2D6 provocano livelli plasmatici 30 volte più alti e la dose va monitorata con attenzione (7% della popolazione). La concentrazione allo SS si ottiene entro giorni o settimane. 

Non sono più la prima linea di farmaci nella depressione a causa degli effetti avversi: antimuscarinici (anche centrali: rallentamento cognitivo), tachicardia, stipsi, ritenzione urinaria. Aumento ponderale, sedazione, ipotensione ortostatica, aritmie, epilessia.

Inibitori del Reuptake

Da varie modificazioni chimiche dei TCA vennero prodotti i RI.

Essi sono distinti in SSRI (fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram), SNRI (sibutramina, duloxetina, venlafaxina, desvenlafaxina) ed NRI.

L'atomoxetina è un NRI, come tutti gli altri membri di questa famiglia non fu mai messo in commercio. Ginkgo biloba è considerato un NRI naturale.

Gli SSRI sono senz'altro più sicuri dei TCA, inducono remissione in 1/3 dei pz e una riduzione del 50% dei sintomi nei 2/3 dei pz.

Sono anche usati come ansiolitici, nel disturbo post traumatico da stress, nonché:

Il citalopram nel disturbo disforico premestruale

La fluvoxamina in disturbi ossessivi-compulsivi e nella fobia sociale (non nella depressione).

La venlafaxina (SNRI) è usata oltre che depressione e disturbi d'ansia, per bulimia, sindrome premestruale e autismo.

Gli SSRI usati sono 10 volte più affini al SERT che al NET. La serotonina, aumentata nelle sinapsi, agisce anche sui recettori somatodendritici regolandone l'attività. I recettori 5HT2 al contrario vengono spesso down-regolati. A lungo termine il trattamento con SSRI induce riduzione dell'espressione del SERT ed un aumento della sintesi di BDNF (vedi sopra).

Tutti attivi per via orale e tutti con emivita adatta a SID. La fluoxetina parenterale+orale consente una somministrazione settimanale.

Molti sono metabolizzati dal CYP2D6 (venlafaxina, desvenlafaxina), con possibile interazione con il tamoxifene.

CYP3A4 e 2C9 sono altresì coinvolti.

Per quanto concerne gli SNRI, il metabolismo è epatico e l'escrezione renale (ridurre in IR ed IE); l'emivita della venlafaxina è circa 5-10 h.

Gli SSRI sono privi di effetti collaterali antimuscarinici, non bloccano i recettori istaminergici né alfa adrenergici e non sono sedativi. Tuttavia possono indurre paradossalmente insonnia, aumento dell'ansia, irritabilità in alcuni pz. La paroxetina è associata a importanti disturbi sessuali (forse a causa del potente blocco alfa?). È anche possibile una riduzione delle capacità intellettive e di concentrazione. Molti sono teratogeni.

Bupropione

Antidepressivo atipico, appartiene alla classe delle amfetamine sostituite. Il farmaco infatti esercita una leggera attività psicostimolante.

Spesso usato in combinazione con SSRI per ottenere risposte antidepressive migliori, il bupropione è utilizzato nel trattamento della dipendenza dal fumo, per ADHD e persino dolore neuropatico.

Inibisce il NET ed il DAT, nonché il VMAT2. Emivita 20 ore circa. A dosi alte (> 450mg) può causare epilessia.

Antagonisti dei 5HT2

Gli antagonisti dei recettori serotoninergici sono usati soprattutto per il trattamento dell'insonnia.

I più usati sono trazodone e nefazodone (bloccanti 5HT2, deboli SSRI, α1 adrenergici). Basse dosi di trazodone (50-100 mg sono usate allo scopo. Dosi maggiori (150 mg) per la depressione, con aumenti di 50 mg ogni 4 giorni.

Mianserina e mirtrazapina (antagonisti H1, α1litici, deboli SSRI) sono più sedative e sono indicate per pazienti depressi con insonnia. Sono farmaci dalla lunga emivita, 15-30 ore, i cui dosaggi di partenza sono 15-45 mg/die. È importante ricordare che questi farmaci aumentano la risposta antidepressiva se combinati con SSRI.

Antipsicotici atipici

Oltre che nella schizofrenia, nel disturbo bipolare e nella depressione maggiore con disturbi psicotici, sono usati anche nella depressione maggiore senza psicosi, se resistente al trattamento convenzionale (almeno due AD).

Sono usati aripiprazolo + SSRI o SNRI oppure olanzapina fluoxetina 6-12 mg 25-50 mg

Come è noto gli antipsicotici atipici (quietapina, olanzapina >> aripiprazolo) possono provocare la sindrome metabolica.

S   Interazioni

Molti SSRI inibiscono 2D6

Paroxetina è un potente inibitore 2D6

Fluvoxamina inibisce 1A2, 2C19, 3A4

Interazioni farmacocinetiche degli SSRI sono con TCA (aumento livelli plasmatici), farmacodinamiche con IMAO (aumento attività; possibile sindrome serotoninergica) Distanziare di 14 giorni i due farmaci.

Il trazodone è soggetto a interazioni 3A4

S   Ansiolitici

Numerose classi di farmaci utilizzate come ansiolitici. SSRI, SNRI (venlafaxina) e betabloccanti sono ben tollerati e hanno una documentata attività ansiolitica. Il buspirone è usato nel disturbo d'ansia generalizzato, ma richiede tempo per agire e nelle fasi iniziali può accentuare invece che ridurre l'ansia (interazione con il locus coeruleus), inoltre non è sedativo. Anche trazodone, nefazodone, mirtazapina sono usati allo scopo.

Le benzodiazepine sono usate per indurre effetti ansiolitici acuti, hanno effetti sedativi, ipnotici, anestetici, anticonvulsivanti, rilassanti. Interagiscono con il recettore GABAa aumentandone gli effetti inibitori. In assenza di altri trattamenti però, l'assunzione di BDZ è associata ad un alto tasso di ricaduta. Inoltre l'assunzione è pericolosa nell'anziano e impedisce di svolgere molte attività a causa dell'attività inibitoria sul SNC. L'assunzione è rischiosa soprattutto negli alcolisti. Iniziare con dosi basse, aumentarle al bisogno, e sospenderle gradualmente.

Regola frequentemente utilizzata per la gestione degli antidepressivi è:

"Start low, go slow".