I cisteinil-leucotrieni (Cys-LT)

I cisteinil-leucotrieni Cys-LT)

I leucotrieni sono mediatori lipidici che originano dal metabolismo ossidativo dell'acido arachidonico attraverso la 5-lipossigenasi. I Cys-LTs esercitano una varietà di effetti rilevanti per le patologie respiratorie, come la contrazione della muscolatura liscia e la sua proliferazione, il reclutamento di eosinofili nelle vie aeree, l'incremento della permeabilità microvascolare, l'aumentata secrezione di muco e la riduzione del trasporto di muco. Inoltre, nei bronchi umani passivamente sensitizzati, la risposta agli agonisti β -AR è ridotta dopo

l'esposizione all'allergene, e ciò può essere prevenuto con l'impiego sia di uno stabilizzatore della membrana cellulare che di un antagonista del recettore del leucotriene.

I meccanismi intracellulari attraverso i quali i Cys-LTs possono causare desensitizzazione β -AR nelle vie respiratorie dei soggetti asmatici non sono stati indagati a pieno. Esiste però l'ipotesi che i Cys-LTs possano causare desensitizzazione β -AR attraverso l'attivazione di proteine chinasi C (PKC). Il riconoscimento dell'importanza dei leucotrieni nei processi infiammatori delle vie respiratorie ha guidato lo sviluppo di "leukotriene modifiers". I "leukotriene modifiers" attualmente utilizzabili, e che sono stati testati nei trials clinici, includono gli agonisti del recettore cisteinil leucotriene 1 (CysLT1) detti LTRAs (come montelukast, pranlukast, zafirlukast) e gli inibitori della 5-lipossigenasi (zileuton). Questi composti hanno dimostrato la loro efficacia nel miglioramento della funzionalità polmonare, nella riduzione dei sintomi, nella decrescita dei risvegli notturni e nella riduzione del bisogno di interventi di soccorso; durante trials clinici placebo-confrontati. Inoltre, esercitano effetti antinfiammatori che attenuano i markers cardine dell'infiammazione delle vie respiratorie (i.e. iperresponsività bronchiale ed infiltrazione eosinofila delle vie respiratorie); ciò dimostra che questa classe di farmaci può fare da complemento alle ben conosciute proprietà antinfiammatorie degli ICSs.

Sintesi e meccanismo d'azione

I cisteinil-leucotrieni (CysLTs) sono caratterizzati dalla presenza di un residuo di cisteina nella catena laterale ed appartengono alla superfamiglia degli eicosaenoidi (acidi grassi polinsaturi a 20 atomi di carbonio) e alla famiglia dei leucotrieni, molecole con 3 doppi legami coniugati. Questi mediatori lipidici sono prodotti dell'azione di differenti PLA2 sull'acido arachidonico esterificato nella membrana cellulare (Figura 11).

Fig . Cascata  dell'acido arachidonico, formazione dei leucotrieni e siti bersaglio della terapia antiasmatica.

I CysLTs vengono prodotti in particolar modo da granulociti, macrofagi, mastociti, linfociti B (Dahlén, 2006) ed eosinofili. Inoltre, anche altre cellule come fibroblasti bronchiali, piastrine, eritrociti, cellule epiteliali ed endoteliali possono produrre CysLTs ed LTB4.

I CysLTs hanno numerosi effetti immunologici e patobiologici e nell'asma sono responsabili della maggior parte delle manifestazioni e dei fenomeni coinvolti nel rimodellamento delle vie aeree. La ricerca è pertanto orientata verso lo studio di molecole capaci di ostacolare l'attività di questi mediatori. L'osservazione che gli antagonisti dei CysLT1 e gli inibitori di 5-LO hanno la medesima efficacia negli studi su modelli d'infiammazione ha portato alla conclusione che la maggior parte degli effetti anti-asmatici degli anti-leucotrieni sia dovuta all'antagonismo nei confronti del recettore CysLT1 (Dahlén, 2006).

I cisteinil-leucotrieni agiscono attraverso due recettori, CysLT1 e CysLT2, appartenenti alla famiglia dei recettori accoppiati a proteine G. La caratterizzazione funzionale di questi due recettori è stata messa in evidenza attraverso studi che hanno dimostrato una diversa sensibilità ai più potenti antagonisti del recettore CysLT1, tra cui il montelukast, un antagonista specifico (Labat et al., 1992).

Studi più recenti mettono in evidenza la possibile esistenza di altri sottotipi recettoriali. Alcuni esperimenti indicano la possibilità che i CysLTs possano formare omodimeri o eterodimeri (Mellor et al., 2003). Tale evidenza ha consentito di ipotizzare la presenza di un eterodimero CysLT1/CysLT2 insensibile all'antagonismo selettivo del CysLTs1 (Mellor et al., 2003), poi confermata dall'identificazione dell'eterodimero sulla membrana nucleare dei mastociti umani (Rovati e Capra, 2007).

La scoperta del recettore CysLT1 ha destato particolare interesse per l'attività antinfiammatoria e anti-broncocostrittiva esercitata dagli antagonisti selettivi. Gli effetti di maggior rilievo nella patologie broncoostruttive sono infatti mediati dai recettori CysLT1, che risultano avere una distribuzione più ampia nelle cellule infiammatorie e strutturali delle vie aeree (Figueroa et al., 2001).

I recettori CysLT1 sono espressi in monociti, macrofagi, eosinofili, basofili, mastociti, neutrofili, linfociti T e B, cellule staminali ematopoietiche, cellule interstiziali della mucosa gastrica, muscolatura liscia delle vie aeree, fibroblasti bronchiali e cellule dell'endotelio vascolare (Montuschi et al., 2007). I recettori CysLT2, invece, sono particolarmente espressi al livello cardiaco e neuronale, ma sono stati individuati anche al livello di leucociti circolanti, linfonodi e macrofagi interstiziali nei polmoni, mentre nella muscolatura liscia delle vie aeree risultano assenti (Capra, 2004). Il meccanismo di traduzione dei recettori dei CysLTs si basa sull'attivazione delle proteine Gq/11 e Gi/0; pertanto, sono capaci di modulare non solo i canali ionici, ma anche le fosfolipasi C (PLC) (Rovati e Capra, 2007).