I bloccanti neuromuscolari

recettori nicotinici medino la trasmissione postsinaptica a livello della placca neuromuscolare 2α-β-γ-δ (ε nei recettori maturi), 3α2β, 2α3β, 5α. Legata l'ACH, si aprono e inducono il passaggio di grandi quantità di cationi (soprattutto Na+): 50 milioni di ioni al secondo inducendo nel muscolo il potenziale di placca EPP e nei gangli periferici il EPSP.

Distinguiamo bloccanti neuromuscolari depolarizzanti (non competitivi, "mimano" l'ACH) e non depolarizzanti (competono con l'ACH). Del primo gruppo praticamente l'unico farmaco utilizzato è la succinilcolina.

Al gruppo dei BN non depolarizzanti appartengono tre sottogruppi:

Benzil-isochinoline come TUBOCURARINA, ATRACURIO, CISATRACURIO

Ammino-steroidi come ROCURONIO, VECURONIO, PANCURONIO

Cloro-fumarati mixed-onium di cui l'unico farmaco sperimentale è il GANTACURIO.

Gli agenti depolarizzanti

Si legano al recettore nicotinico e ne inducono un'apertura prolungata. Sono resistenti all'azione dell'ACHE. Ciò induce inizialmente fascicolazioni, a cui fa seguito il blocco di fase I o blocco della trasmissione neuromuscolare causato dalla chiusura dei canali del sodio perigiunzionali fino alla ripolarizzazione della placca motrice. Il loro è detto meccanismo duplice.

Gli anticolinesterasici potenziano l'azione depolarizzante della succinilcolina.

L'ACH depolarizza ulteriormente la membrana peggiorando la depolarizzazione ed il conseguente blocco di placca.

Al blocco di fase I fa seguito quello di fase II in cui gli agenti depolarizzanti si comportano in modo simile ai competitivi e hanno un recupero più lento (specie in combinazione con anestetici/idrocarburi fluorurati - alotano, desflurano - in cui è necessaria una riduzione della dose). Discusso è l'uso di un antiCHE quando compare il blocco di fase II.

Inoltre pare che nel blocco II possa esserci una stimolazione presinaptica antidromica con conseguente aumento del rilascio di ACH e depolarizzazione dell'unità motoria. (il meccanismo principale è però quello citato sopra)

Muscoli piccoli a movimento rapido

Arti e tronco

Muscoli respiratori

g di succinilcolina

1 minuto fascicolazioni                               2 minuti paralisi respiratoria       5 minuti risoluzione

Sono le BCHE plasmatiche ad eliminare la succinilcolina.

Effetti dei BN

SNC

I BN con struttura amminica quaternaria non passano la BEE, e non hanno alcuna azione deprimente/stimolante o antalgica sul SN.

Gangli autonomi e siti muscarinici

o      Atracurio, doxacurio, vecuronio, rocuronio hanno pochi effetti bloccanti gangliari.

o      Il pancuronio ha lievi effetti vagolitici tachicardia

o      La succinilcolina ha effetti variabili a seconda dell'azione (vago o simpatico)

Rilascio di istamina dai mastociti NON IgE MEDIATO

Tubocurarina > Succinilcolina, atracurio >> pancuronio, vecuronio, rocuronio

Il blocco dei canali del Na+ nello stato aperto può indurre una perdita di K+ nello spazio extracellulare con conseguente iperkaliemia. Pericolosa nella contemporanea assunzione di digossina e diuretici.

Farmacocinetica

Nessun effetto per via orale (specie se A4), rapido effetto endovenoso. Durata d'azione variabile a seconda del farmaco.

Durata ultrabreve: GANTACURIO, MIVACURIO, SUCCINILCOLINA

Durata intermedia: ROCURONIO, VECURONIO, ATRACURIO, CISATRACURIO

Durata lunga: PANCURONIO, DOXACURIO, TUBOCURARINA

Gli amminosteroidi vengono idrolizzati nel fegato liberando metaboliti con metà dell'attività di base.

Si preferisce l'uso di dosi ripetute sequenziali di questi farmaci

rispetto all'impiego di una singola dose di BN a lunga durata.

Atracurio e cisatracurio, benzil-isochinoline, sono eliminati dalle esterasi plasmatiche e attraverso la degradazione spontanea di Hofmann ideali nei pz con IR.

Gantacurio coniugazione con cisteina e idrolisi.

Variazioni alleliche possono alterare il metabolismo dei BN

Farmacologia clinica

La scelta del dosaggio e del farmaco è basata sulle caratteristiche FC dello stesso, sulle condizioni del pz.

Il rocuronio può essere usato al posto della succinilcolina grazie alla sua insorgenza d'azione rapida.

Usi clinici

Mio rilassamento (riduce l'esigenza di anestetico con minori effetti CV o respiratori)

Procedure ortopediche

Intubazione oro tracheale

Prevenzione di traumi nella terapia elettroconvulsiva

Chirurgia estetica

Pena capitale (?)

Interazioni

Si usano antiCHE per bloccare l'azione dei BN competitivi, associati ad atropina per evitare la stimolazione muscarinica.

Litio, chinidina, lidocaina, procaina, dantrolene, tamoxifene, propranololo, HC, clorochina, diuretici

Effetti avversi

Apnea prolungata edrofonio

Anafilassi

Ipertermia maligna (rischio aumentato se associato ad anestetico)

Terapia: dantrolene blocco RYR1, raffreddamento del corpo, ossigeno. 

La trasmissione gangliare

A livello dei gangli autonomi, l'arrivo dell'onda di depolarizzazione al terminale sinaptico induce:

EPSP immediato nicotinico  esametonio, trimetafano, mecamilamina

IPSP muscarinico M2 atropina, alfa agonisti (esistenza di interneuroni catecolaminergici?)

EPSP lento muscarinico M1 [chiusura canali K++]            atropina, bloccanti M1 (pirenzepina, telenzepina)

EPSP peptidergico (VIP, NPY, encefaline, SP)

Stimolanti gangliari

Nicotina: desensibilizzazione dei recettori. Effetti sulla FC variabile a seconda dei gangli coinvolti; solitamente inducono un aumento (per rilascio di catecolamine dal surrene).

Al solito l'effetto è una stimolazione seguita da una depressione per depolarizzazione di membrana.

Stimola notevolmente il SNC, inducendo tremori e convulsioni. Agisce soprattutto su recettori presinaptici.

Elevato assorbimento orale, respiratorio, cutaneo. Base forte, assorbimento intestinale.

Intossicazione nausea, vomito, ipersalivazione, crampi addominali.

Metacolina

Bloccanti gangliari

Esametonio

Trimetafano

Mecamilamina

Competono con l'ACH nei gangli. Usati un tempo nel trattamento dell'ipertensione, la MECAMILAMINA è usata nella sindrome di Tourette.

Effetti: calo pressorio (blocco dei gangli simpatici)  xerostomia, cicloplegia, atonia vescicale.